174478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pilokarpin-pamoát alőállítására
174478 3 25 g mesh szemcseméretű pilokarpin-pamoátot, illetve 25 g mesh szemcseméretű pilokarpin-hidrokloridot szokásos porkeverő berendezésben, például dörzsmozsárban, lapátos keverőben vagy bolygókeverőben 75-75 g 60 mesh szemcseméretű hidroxipropil-cellulózzal (Klucel GF) keverünk össze. A porkeveréket ezután 30 mesh száltávolságú szitán szitáljuk, majd ismét homogenizáljuk. A keverék kis (2 -5 g-os) részletét ezután egy tiszta, száraz, lubrikánssal (például lecitin-aeroszollal) bevont felületű, 0,7 cm vastag alumíniumlap közepére helyezzük és a film vastagságának szabályozása céljából az alumíniumlap négy sarkára körülbelül 1 mm vastag alátétlemezt helyezünk. Az első lemezre egy második, lubrikánssal bevont, 0,7 cm vastag alumíniumlemezt helyezünk, majd a rendszert hidraulikus présbe, például Model B Carver Press típusú présbe helyezzük két 15,24 X 15,24 cm méretű, fűthető és hűthető fémlemez közé. A fémlemezt előzetesen 93,3 °C-ra fűtjük fel. Ezután a présszerszámot lezárjuk és az anyagot 4536 kg nyomásnak vetjük alá, miközben a fémlemezek hőmérsékletét állandó értéken tartjuk. 1 perc elteltével a termék lehűtése céljából a fémlemezekbe hideg vizet áramoltatunk, miközben a nyomást állandó értéken tartjuk. Körülbelül 2 perc elteltével a nyomást atmoszférikusra csökkentjük és az ostyaszerűen vékony termék-lemezt kiemeljük. A lemezt ezután körülbelül 11,1 X 1,6 mm méretű apró téglalapokra vágjuk; a téglalapok vastagsága körülbelül 1,0 mm. Egy-egy így kialakított dózisegység 2 mg pilokarpint tartalmaz. A kapott szemészeti betétanyagok pupillaszűkítő hatásának meghatározására szolgáló kísérletekhez 6-6 db, véletlenszerűen kiválogatott, vegyesnemű, New Zealand-fajú, körülbelül 3-3,5 kg testsúlyú, 4—5 hónapos albínó nyúlból álló állatcsoportokat használunk fel. Az állatokat a kísérlet során egy állandó, gyenge intenzitású fénnyel megvilágított teremben, zárt ketrecekben tartjuk. A kísérletbe frissen bevont állatokat a kísérlet végrehajtása előtt egy alkalommal a kísérleti körülményekhez (laboratórium, ketrec stb.) szoktatjuk. Az egyes kísérletekhez ugyanazokat az állatokat használjuk fel; egy-egy kísérletsorozat közé az állatok számára legalább 14 napos pihenőidőt iktatunk be. Az állatokat összesen öt kísérletsorozatban használjuk fel. A kísérlet kezdete előtt az állatokat 1 órán át a környezethez szoktatjuk, majd az alapértékek lemérése után a vizsgálandó vegyületet tartalmazó készítményt az állat 4 egyik szemének kötőhártya-üregébe helyezzük. Az állat másik, kezeletlen szeme kontrollként szolgál. A kezelés után 5, 30, 90, 210 és 360 perccel megmérjük a pupilla átmérőjét. A vegyületek aktivitá- 5 sának jellemzésére a 6 állatból álló csoporton észlelt átlagos pupilla-átmérőt és a pi 0,05-ös szignifikancia-szinthez tartozó megbízhatósági határokat adjuk meg. A pupilla-átmérőt Luneau—Coffignon típusú pupillométerrel mérjük, amelynek működési 10 elve a következő: változtatható átmérőjű vörös fénysugár-nyaláb képét a szivárványhártya síkjára vetítjük, majd egy állítható diafragma segítségével a vörös fénysugár-nyaláb átmérőjét á pupilla átmérőjével azonos értékre állítjuk be. A diafragmán közvet- 15 lenül, milliméterekben leolvashatjuk a megfelelő pupilla-átmérőt. A kísérlet eredményeit az 1. táblázatban közöljük. 20 1- táblázat Vizsgált hatóanyag Teljes pupillaszűkítő aktivitás, cm2 25 —--------------------------------------------------------------Pilokarpin-hídroklorid (= = dózisonként 2,0 mg pilokarpin) 24 30 Pilokarpin-pamoát (= = dózisonként 2,0 mg pilokarpin) 34 35 A teljes pupillaszűkítő aktivitás-érték a pupillaméret-idő görbének a hatóanyag beadásától a normál pupillaátmérő újbóli kialakulásáig terjedő szakasza alatti területnek felel meg. 40 A táblázat adataiból megállapíthatjuk, hogy a pilokarpin-pamoát pupillaszűkítő aktivitása jelentősen meghaladja a pilokarpin-hidrokloridét. 45 Szabadalmi igénypont: Eljárás pilokarpin-pamoát előállítására azzal jellemezve, hogy pilokarpint oldószeres közegben pamoesavval reagál tatunk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 80 2068 — Pátria Nyomda
