174457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo+2,1-b[tiazol előállítására
5 174457 6 Tetramisolt ismert módon savaddíciós sójává alakítjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 70 ml tömény (12 n) vizes sósavoldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 112,5 g technikai minőségű IHPT-p-toluolszulfonátot (víztartalom: kb. 22,5 g, szennyezőanyag mennyisége: kb. 4 g) adunk, majd az elegy be egy nyomáskiegyenlítő adagoló tölcsérből 20 perc alatt 27 ml klórszulfonsavat csepegtetünk. A reakcióedény és az adagoló tölcsér együtt zárt rendszert képez. Az adagolás után az elegyet 8 órán át 50-55 °C-on tartjuk. A kapott, ICPT-sót tartalmazó reakcióelegyet 250 g jég, 115 ml 17,6 n vizes nátriumhidroxid-oldat, 88 ml toluol és 22 ml butanol keverékébe öntjük, majd a rendszert 55 °C-on keverjük. Az elegy pH-ját 17,6n vizes nátriumhidroxid-oldat időnkénti beadagolásával 9-es értéken tartjuk. Amikor az elegy pH-ja 2 percen át 9-es értéken marad anélkül, hogy további mennyiségű lúg beadagolására lenne szükség (ezt az állapotot körülbelül 90 perc elteltével érjük el), a vizes és a szerves fázist elválasztjuk egymástól. A vizes fázist 88 ml toluol és 22 ml n-butanol elegyével extraháljuk. Az extraktumot egyesítjük a szerves fázissal, a szerves oldathoz keverés közben 250 ml vizet adunk, majd a vizes fázist 12 n sósavoldat beadagolásával pH = 4 értékre savanyítjuk (ehhez körülbelül 20 ml sósavoldatra van szükség). A fázisokat elválasztjuk egymástól, a vizes fázishoz 4 g derítőszenet és 4 g Celite-t adunk, és az elegyet 30 percig 40-45 °C-on tartjuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet 17,6 n vizes nátriumhidroxid-oldattal pH = 9 értékre lúgosítjuk. A lúgos oldatot 150 ml, majd 100 ml toluollal extraháljuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, és keverés közben, lassú ütemben 12 n sósavoldatot adunk hozzá. A savanyítás hatására megindul a Tetramisol-hidroklorid kiválása. A toluolos oldatból időről-időre körülbelül 0,1 ml térfogatú mintát veszünk, a mintát indikátorpapírra cseppentjük, majd a toluol-cseppre vizet cseppentünk, és így meghatározzuk az oldat pH-ját. 6-os pH-érték elérésekor a kivált Tetramisol-hidrokloridot leszűrjük, vákuumban alaposan leszívatjuk, 2 x 60 ml acetonnal mossuk, majd 50 °C-on levegőn szárítjuk. 255—258 °C-on olvadó Tetramisol-hidrokloridot kapunk. Hozam: 85,7%. 2. példa 65 ml tömény (12 n) vizes sósavoldat és 39 ml víz elegyéhez 52,6 g IHPT-hidrokloridot adunk, majd az elegybe egy nyomáskiegyenlítő adagoló tölcsérből lassú ütemben 32 ml klórszulfonsavat csepegtetünk. A reakcióedény és az adagoló tölcsér együtt zárt rendszert képez. Az adagolás után az elegyet 8 órán át 48-50 2 * 4C-on keverjük. A kapott, ICPT-sót tartalmazó elegyet 350 g jég, 120 ml 17,6 n vizes nátriumhidroxid-oldat, 88 ml toluol és 22 ml n-butanol keverékébe öntjük, és a kapott elegyet 50-55 °C-on keverjük. Az elegy pH-ját 17,6 n vizes nátriumhidroxid-oldat becsepegtetésével 9,2 és 9,4 közötti értéken tartjuk. Amikor az elegy pH-ja további lúgadagolás nélkül 2 percre állandósul, a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 81 ml toluol és 19 ml n-butanol elegyével extraháljuk. Az extraktumot egyesítjük a szerves fázissal, a szerves oldathoz keverés közben 250 ml vizet adunk, majd a vizes fázist tömény (12 n) vizes sósavoldattal pH = 4 értékre savanyítjuk (ehhez körülbelül 16 ml sósavoldatra van szükség). A fázisokat elválasztjuk egymástól, a vizes fázishoz 150 ml toluolt adunk, majd a kétfázisú rendszer vizes fázisát 17,6 n nátriumhidroxid-oldattal pH = 9 értékre lúgosítjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 100 ml toluollal extraháljuk. Az extraktumot egyesítjük a szerves fázissal, majd a kapott oldatból az 1. példában ismertetett módon elkülönítjük a Tetramisol-hidrokloridot. 259—260 °C-on olvadó terméket kapunk. Hozam: 84,9%. 3. példa 80 g technikai minőségű (körülbelül 5,6 g szenynyezőanyagot tartalmazó) IHPT-p-toluolszulfonáthoz 24,5 ml tömény (12 n) vizes sósavoldatot és 74 ml vizet adunk, majd az elegybe 50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, keverés közben, egy nyomáskiegyenlítő adagoló tölcsérből 38 ml szulfurilkloridot csepegtetünk. Az adagoló tölcsér és a reakcióedény együtt zárt rendszert képez. Az adagolás után a reakcióelegyet 8 órán át 50—55 °C-on keverjük. A kapott, ICPT-sót tartalmazó reakcióelegyet 350 g jég, 120 ml 17,6 n vizes nátriumhidroxid-oldat, 80 ml toluol és 30 ml n-butanol keverékébe öntjük, és a kapott elegyet 50-55 °C-on keverjük. Az elegy pH-ját 17,6 n vizes nátriumhidroxid oldat becsepegtetésével 9,2 és 9,4 közötti értéken tartjuk. Amikor az elegy pH-ja további lúgadagolás nélkül 2 percre állandósul, a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 73 ml toluol és 27 ml n-butanol elegyével extraháljuk. Az extraktumot egyesítjük a szerves fázissal. A továbbiakban a 2. példában ismertetett módon járunk el. 258—260 °C-on olvadó Tetramisol-hidrokloridot kapunk. Hozam: 81,9%. 4. példa 50 ml 36 súly%-os vizes sósavoldathoz szobahőmérsékleten 52,5 g IHPT-hidrokloridot adunk, majd az elegybe egy nyomáskiegyenlítő adagoló tölcsérből 4 perc alatt 10 ml klórszulfonsavat csepegtetünk. A reakcióedény és az adagoló tölcsér együtt zárt rendszert képez. Az adagolás után a reakcióelegyet 8 órán át 50 °C-on keverjük. 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
