174445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-dietilamino-ecetsav-(p-acetamido-fenilészter) előállítására
3 174445 4 1. táblázat Hatóanyag dózisa, mg/kg iv. Százalékos gátlás 8 26 16 41 32 68 64 94 2. kísérletsorozat: A hatóanyag testhőmérséklet-emelkedést gátló hatását 2—3 kg testsúlyú, Fauve de Bourgogne fajú hím nyulakon vizsgáltuk. Minden egyes kísérletsorozatba 5-5 állatot vontunk be. Az állatoknak intravénás úton 1 ml/kg Salmonella abortus endotoxin-oldatot (oldószer: fiziológiás sóoldat) adtunk be; ez a mennyiség 1 5 y/kg Salmonella abortus endotoxinnak felelt meg. A kezelést követő 2,5 óra elteltével az állatoknak intravénás úton, fiziológiás sóoldatban oldva beadtuk a vizsgálandó vegyületet. 10 Az állatok végbelébe 80 mm-es szondát helyeztünk, és az állatok rektális hőmérsékletét meghatározott időközönként termoelemes (Ellab) érzékelő segítségével mértük. Az észlelt eredményeket a 2. táblázatban közöljük. 2. táblázat Testhőmérséklet, °C a Dózis mg/kg i.v. t: —2ó 30’ t: 0 t: +30’ időpontban t: +ló t: +1Ó30’ t: +2ó 0 32 64 128 38,8+0,10 38,8+0,06 38,8±0,12 38,8+0,21 40,9±0,15 41,1±0,19 41,2±0,24 41,3±0,34 41,3±0,08 41,2±0,16 40,8±0,24 41,2±0,07 41,4±0,06 41,0±0,22 40,6±0,19 40,3±0,22 41,2±0,11 40,9±0,21 40,4±0,22 40,1 ±0,26 40,8±0,13 40,7±0,50 40,1 ±0,28 39,6±0,22 Az észlelt eredmények alapján megállapíthatjuk, hogy az (I) képletű vegyület a paracetamoléhoz hasonló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik. Az (I) képletű vegyületet, illetve e vegyület gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit ismert módon gyógyászati készítményekké, például tablettákká, kapszulákká vagy injektálható készítményekké alakíthatjuk. A készítmények a hatóanyag mellett szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. Az (I) képletű vegyület, ületve gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit 200 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák, vagy 100 mg hatóanyagot tartalmazó ampullás készítmények formájában adhatjuk be. Orális kezelés esetén a betegnek naponta 3—6 alkalommal adunk gyógyszert. Intravénás adagolás esetén a napi dózis 100—300 mg hatóanyag lehet. A talámány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük. 1. példa 40 ml dietilaminhoz keverés közben 22,8 g klórecetsav-(p-acetamido-fenilészter)-t adunk. A beadagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 40 °C és 50 °C közötti értéken tartjuk; szükség esetén a reakcióelegyet hideg vízfürdővel hűtjük. A hőfejlődés befejeződése után az elegyet 2 órán át 45 °C-on keverjük, majd lehűtjük, és 250 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az étert vákuumban lepároljuk. Sűrű, olajos maradékként N,N-dietilamino-ecetsav-(p-acetamido-fenilészter)-t kapunk. A kapott nyers bázist savaddíciós sóivá alakítjuk. A sósavas só előállítása során a fenti műveletben kapott maradékot 150 ml acetonban oldjuk, az olda-2 tot sósavval 1-es pH-értékre savanyítjuk, és az elegyet 30 1 órán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. 13,2 g kristályos N,N-d i e t i 1 a m i no-ece tsav-(p-acet amido-fenilészter)-hidrokloridot kapunk; op.: 228 °C. 35 2. példa 7,5 g dietilamin 30 ml trietilaminnal készített oldatához keverés közben, kis részletekben 22,8 g klórecetsav-(p-acetamido-fenilészter)-t adunk, miközben 40 az elegy hőmérsékletét szükség esetén hideg vízfürdő alkalmazásával 40 °C és 50 °C közötti értéken tartjuk. Ezután az 1. példában közöltek szerint járunk el. 12 g N,N-dietilamino-ecetsav-(p-acetamido-fenilészter)-hidrokloridot kapunk; op.: 228 °C. 45 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) képletű N,N-dietilamino-ecetsav- 50 -(p-acetamido-fenilészter) és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy halogénecetsav-(p-acetamido-fenüészter)-t a reakció során képződő hidrogénhalogenidet megkötő reagens jelenlétében legalább ekvivalens mennyiségű 55 dietilaminnal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójává alakítjuk, illetve kívánt esetben az (I) képletű vegyület sójából felszabadítjuk a bázist. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 60 módja, azzal jellemezve, hogy hidrogénhalogenid-megkötő reagensként a dietilamin fölöslegét alkalmazzuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hidrogénhalogenid-megkötő reagensként trietilamint alkalmazunk. 65 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási
