174436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-3-brómmeticefém-származékok előállítására
9 174436 IO A találmány szerinti eljárás során szulfid és foszfit halogén-gátlószerként használhatunk például dimetil-szulfidot, di-n-propil-szulfidot, diciklohexil-szulfidot, metil-etil-szulfidot, trimetil-foszfitot, trietil-foszfitot vagy tri-n-butil-foszfitot. Olefin és acetilén gátlószerként használhatunk például dietil-acetilén-dikarboxilátot, viniléterként például metil-vinilétert, etil-vinilétert, vagy más hasonló alkil-vinilétereket, vinilészterként használhatunk például vinilacetátot. Redukáló szervetlen sóként használhatunk például nátrium-biszulfitot, kálium-biszulfítot, nátrium-meta-biszulfitot, kálium-tioszulfátot, nátrium-ditionitot vagy más hasonló redukáló sókat. A halogén-gátlószereket a brómozó-alkoxilező reakció teljes lezajlása után adjuk a reakcióelegyhez, a reakció lezajlását például összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával határozzuk meg. A gátlószert előnyösen akkor adjuk a reakcióelegyhez, amikor annak hőmérséklete még nem érte el a 0 °C-ot. Abban az esetben, ha az előzőekben ismertetett redukáló szervetlen sók vizes oldatait használjuk gátlószerként, adagolásuk a reakcióelegy feldolgozásának első lépését jelenti. Ugyanakkor, ha a reakcióhőmérséklet alacsonyabb mint -20 °C, az előzőekben ismertetett szerves halogén-gátlószereket a halogénező reakció kezdete előtt is hozzáadhatjuk a reakcióelegyhez. így például a 4’-metoxibenzil-7-(2- tienil-acetamido)-7-metoxi-3-brómmetil-3-cefém-4-karboxilátot úgy állíthatjuk elő, hogy egy ekvivalens mennyiségű 4’-metoxibenzil-7-(2-tieni 1 - a c e tamido)-3-metilén-cefám-4-karboxilát tetrahidrofuránnal készült oldatát hozzáadjuk 8 ekvivalens lítium-metoxid, 8 ekvivalens 'orom és 8 ekvivalens trimetilfoszfit tetrahidrofuránnal készült, -60 °C hőmérsékletű elegyéhez. A trimetilfoszfit alacsony reakcióhőmérsékleten nem reagál a brómozószerrel, de amikor a metoxilezés és brómozás után a reakcióelegy hőmérséklete emelkedik, a trimetilfoszfit reagál az elegyben levő fölös mennyiségű brómmal. Az előzőekben megadottak szerint, halogén-gátlószer nélkül kivitelezett reakció terméke a 4’-metoxi-benziI-7-[2-(5-brómtienil)-acetamido]-7- -metoxi-3-brómmetil-3-cefém-4-karboxilát. Megjegyzendő, hogy bár az oldallánc halogéneződése általában előnytelen, az ilyen reakció során keletkező 3 - b r ó mme til-cefém-származékokat használhatunk más, 3-brómmetil-cefém-származékok előállítására, így például a 4’-metoxi-benzil-7-[2-(5-brómtienil)-acetamido]-7-metoxi- 3-brómmetü-3-cefém-4-karboxilát az oldallánc hatására alkalmas reakciófeltételek között, gyakorlatilag vízmentes reakcióelegyben (foszforpentaklorid, piridin, metanol), hasítható, amikor a megfelelő 4’-metoxi-benzil-7-amino-7-metoxi-3-bró mmetil-3-cefém-4-karboxilát alapésztert kapjuk, amelyet ezután szükség szerint újra acilezhetünk. Ezért a 3-metilén-cefám-származékok átalakítása olyan 7-alkoxi-3-brómmetil-cefém-származékokká, amelyek halogénatommal szubsztituált oldalláncot tartalmaznak, szintén a találmány oltalmi köréhez tartozik. A használt halogén-gátlószer mennyisége nem lényeges, azon túlmenően, hogy elegendő mennyiségben legyen jelen ahhoz, hogy inaktiválja a reakdóelegyben jelenlevő fölös mennyiségű brómozó szert. A halogén-gátlószert általában 1—10-szeres vagy többszörös mennyiségben adagoljuk a reakcióelegyhez. Abban az esetben, ha halogén-gátlószereket használunk, a 3-brómmetil-cefémeket általában nagyobb mennyiségben kapjuk meg. Éppen ezért a találmány szerinti eljárás során akkor is használunk halogén-gátlószereket, ha az exometilén-cefám kiindulási vegyület nem rendelkezik halogén-reaktív oldallánccal. A halogén-gátlószerek általános használata előnyös a találmány szerinti eljárás során. A találmány szerinti eljárás során előnyösen egy protikus savat adunk a reakcióelegyhez, mielőtt annak hőmérséklete 0 °C fölé emelkedne. A sav jelenlétének előnye, hogy meggátol bizonyos előnytelen mellékreakciókat a 7-alkoxi-3-brómmetil-cefém és a reakcióelegyben jelenlevő bázis között. Előnyösen használhatunk mind szerves, mind szervetlen protikus savakat. így például adhatunk a reakcióelegyhez hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, trifluorecetsavat, metánszulfonsavat, para■toluolszulfonsavat, sósavat, vagy más hasonló szerves vagy szervetlen savakat. A találmány szerinti eljárás során használt reakció 5 perc és 60 perc közötti idő alatt játszódik le, bizonyos mértékig függ az egyes reagensektől, a használt oldószerektől és a reakcióhőmérséklettől. A reakció az előnyös hőmérsékleten általában 5 és 15 perc közötti idő alatt teljessé válik. A reakció előrehaladását könnyen vizsgálhatjuk, például összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával megállapíthatjuk, mikor vált teljessé a brómozó-alkoxilező reakció. A találmány szerinti eljárással előállított termékeket ismert elkülönítési eljárásokkal izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Ezen eljárások közé tartozik például a kromatográfiás elkülönítés, szűrés, kristályosítás és újrakristályosítás. Az I általános képletű 3-brómmetil-cefém-származékokat előnyösen használhatjuk antibiotikumok előállításakor köztes termékként. A szulfoxidokat ismert eljárásokkal, például dimetilformamiddal készült reakcióelegyben foszfor-tribromiddal vagy foszfor-trikloriddal redukálhatjuk, amikor a megfelelő 3-brómmetil-cefém-származékokat kapjuk. A 3-brómmetil-cefém-észtereket az észtercsoport hasításával aktív antibiotikumokká alakítjuk (lásd a 3 658 799 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Az észterhasítást az észtercsoport természetétől függően bármely ismert eljárással, például savas, például trifluorecetsavas, hangyasavas vagy sósavas kezeléssel, cink és egy sav, például hangyasav, ecetsav vagy sósav reakciójával, szuszpenzióban levő, vagy egy hordozóra, például báriumszulfátra, szénre vagy alumíniumra vitt palládium, platina vagy ródium jelenlétében kivitelezett hidrogénezéssel végezhetjük. Az I általános képletű 7-alkoxi-3-brómmetil-cefémeket más 3-(szubsztituált)-metü-cefém-származékokká is átalakíthatjuk a brómatom nukleofú helyettesítésével. Ilyen eljárások ismertek a szakemberek előtt, sok ismert, aktív 3-heteroaril-tiometil-cefém előállítása kapcsán. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
