174436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-3-brómmeticefém-származékok előállítására
5 174436 6 reakcióképes funkcionális csoportokat az előállítandó termék reakciói alatt, és ezután eltávolíthatók legyenek anélkül, hogy megváltoztatnánk a molekula más részeit. Számtalan ilyen védőcsoport ismeretes, és minden ilyen csoport a találmány oltalmi köréhez tartozik. A találmány szerinti eljárás lényegét nem érinti az R2 és R4 védőcsoportok természete sem, ugyanis az eljárás lényege a 3-metilén-cefém átalakítása 3- brómmetil-cefémmé. Megjegyezzük, hogy egyes oldallánccsoportok, nevezetesen azok, amelyek tienil- vagy furilcsoportot tartalmaznak, különösen könnyen halogéneződnek a heteroarilcsoporton a találmány szerinti eljárással kivitelezett reakciók során. Mint ahogyan a későbbiekben bemutatjuk, különleges elővigyázatossággal, halogén gátlószerek használatával, előnyösen alacsony hőmérséklet biztosításával együtt, a minimumra csökkentjük a kívánt reakció során fellépő együttes oldallánc-halogéneződést. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított termék és az ebből előállított vegyületek oldalláncait gyakran lehasítjuk, majd a kapott alapésztereket újra aeilezzük, a lehetséges oldallánc-halogenizáció nem csökkenti a találmány szerinti eljárás használhatóságát. Az előzőekben megadott III általános képletű amidocsoport formamido-, acetamido-, propionamido-, butiramido-, 2-pentenoilamido-, klóracetamido-, brómacetamido-, 5-terc-butoxi-karbonilamido- és 5-terc-butoxi-karbonil-valerilamido-csoport lehet. Azok a III általános képletű amidocsoportok, ahol R3 egy R” általános képletű csoport, például benzamido-, 2,6-dimetoxi-benzamido-, 4-klórbenzamido-, 4-metil-benzamido-, 3,4-diklórbenzamido-, 4- ciano-benzamido-, 3-bróm-benzamido- és 3-nitrobenzamido-csoport lehet. Az III általános képletű amidocsoport, ahol R3 egy IV általános képletű csoport és m = 0, például ciklohexa-1,4-dienil-acetamido-, fenil-acetamido-, 4-klórfenil-acetamido-, 3-metoxi-fenil-acetamido-, 3 - ci a n o - fenil-acetamido-, 3-metil-fenil-acetamido-, 4-b ró mf e nil-acetamido-, 4-etoxi-fenil-acetamido-, 4-nitro-fenil-acetamido- és 3,4-dimetoxi-fenil-acetamido-csoport lehet, és abban az esetben, ha m = 1, ez az amidocsoport például fenoxi-acetamido-, 4-ciano-fenoxi-acetamido-, 4-klórfenoxi-acetamido-, 3,4-diklórfenoxi-acetamido-, 2-klórfenoxi-acetamido-, 4-metoxi-fenoxi-acetamido, 2-etoxi-fenoxi-acetamido-, 3,4-dimetil-fenoxi-acetamido-, 4-izopropil-fenoxi-acetamido-, 3-ciano-fenoxi-acetamido- és 3-nitro-fenoxi-acetamido-csoport lehet. A III általános képletű amidocsoport, ahol R3 egy V általános képletű szubsztituált aril-alkil-csoport és ha W védett hidroxilcsoport, például 2-formiloxi-2-fenil-acetami do-, 2-benziloxi-2-(4-metoxifenil)-acetamido-, 2-(4-nitrobenziloxi)-2-(3-klórfenil)-acetamido-, 2-klóracetoxi-2-(4-metoxi-fenil)-acetamido-, 2-benziloxi-2-fenil-acetamido-, 2-trimetil-szililoxi-2-(4-klórfenil)-acetamido- és 2-benzhidriloxi-2-fenil-acetamido-csoport lehet. Azok a csoportok, ahol W védett aminocsoport, például 2-(4-nitrobenzilóxi-karbonilamino)-2-(2-tienil)-acetamido-, 2-(2,2,2-triklóretoxi-karbonüamino)-2-fenil-acet-amido-, 2-klóracetamido-2-(l ,4-ciklohexadien-l -il)-acetamido-, 2-(4-metoxi-benziloxi-karbonilamino)-2- -(4-metoxifenil)-acetamido-, 2-benzhidriloxi-karbonilamino-2-(3-tienil)-5-acetamido- és 2-(4-nitrobenziloxi-karbonilamino)-2-fenil-acetamido-csoport lehet. A III általános képletű amidocsoport abban az esetben, amikor R3 egy VI általános képletű hetero-arilmetil-csoport, úgy például 2-tienil-acetamido-, 3-tienil-acetamido-, 2-furü-acetamido- vagy egy VII képletű 2-tiazolil-acetamido-csoport, egy VIII képletű 1-tetrazolil-acetamido-csoport, egy IX képletű 5-tetrazolil-acetamido-csoport, vagy egy X képletű 3-(2-klórfenil)-5-metil izoxazol-4-il-amido-csoport lehet. A III általános képletű amidocsoport előnyösen például formamido-, acetamido-, 4-nitro-benziloxi-karbonilamino-, fenoxi-acetamido-, fenil-acetamido- és 2-tienil-acetamido-csoport lehet. A III általános képletű csoport legelőnyösebben fenil-acetamidovagy fenoxi-acetamido-csoport. A találmány szerinti eljárással a 7-alkoxi-3-brómmetil-cefém-származékokat egy pozitív brómozószer jelenlétében a 3-exometilén-cefám-származék és egy alkoxid-bázis reakciójával állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított cefém-származékok 7-alkoxi-szubsztituensét a reakció során használt primer alkoxid-bázis határozza meg. így például, ha lítium-etoxidot használunk, 7-etoxi-3-halogénmetil-cefém-származékot kapunk. A találmány szerinti eljárás során használt kiindulási anyagokat, a II általános képletű 3-exometilén-cefám-származékokat a 3 275 626 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban megadottak szerint állítjuk elő. A 7-amino- és a 7-acilamino-3- -exometilén-cefám-származékokat a megfelelő, 3-szubsztituált metilcsoportot, mint például aciloxi-metil-csoportot, aciltio-metil-csoportot vagy kvaterner ammónium-metil-csoportot tartalmazó cefalosporin-származék 2 és 7 közötti pH-n kivitelezett elektro-redukciójával állítjuk elő, a 3 792 995 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint. A jelen szabadalmi leírás során kiindulási anyagként használt exometilén-cefám-származék kiindulási anyagokat másrészről előállíthatjuk Chauvette, R.R. és Pennington, P.A. eljárása szerint is [Journal of Organic Chemistry, 38, 2994, (1973)], amikor a 3-metilén-cefám-származékokat cefalosporánsavakból állítjuk elő oly módon, hogy a cefalosporánsavakat kén-nukleofüekkel, például tiokarbamiddal, tiobenzoesawal, kálium-etilxantáttal vagy nátrium-tioszulfáttal reagáltatjuk, majd a megfelelő terméket, a 3-(szubsztituált)-tiometil-cefém-származékokat vagy vizes etanolos Raney-nikkellel vagy hangyasavas-dimetil-formamidos cinkkel redukáljuk. Átalakíthatjuk a cefalosporán-származékokat 3-exometílén-cefám-származékokká vizes reakcióelegyben kivitelezett króm(II) sókkal való kezeléssel is. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként használt 3-exometilén-cefám-szulfoxidot a megfelelő szulfidok ekvivalens mennyiségű metaklór-perbenzoesawal kivitelezett oxidációjával állítjuk elő. Annak ellenére, hogy a jelen szabadalmi leírásban ismertetett eljárás kivitelezésekor nem lényeges, hogy a reagenseket hogyan elegyítjük, előnyös, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
