174431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nortrodin-karbazát-származékok előállítására
7 174431 8 A táblázat adataiból látható, hogy a vegyidet már 40 mg/kg p.o. dózisban gátolja a hipermotilitás kifejlődését. A farmakológiai vizsgálatok eredményei alapján megállapítható, hogy a vegyületek már kis dózisban jelentősen fokozzák patkányon az altatószerek hatását. Az állatok spontán motilitását lényegében nem befolyásolják, ugyanakkor gátolják az amfetamin izgató hatását. Az (1) általános képletű vegyületeket a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagok alkalmazásával. önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. A perorálisan. szubkután vagy intravénásán alkalmazható gyógyszerkészítmények (tabletták, kapszulák, drazsék, injekciók stb.) egysége általában 1-1000 mg hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 8-( Eto.\i-karbonil)-3-a-(hidrazino-karbonil-oxi )-nort ropán-hidroklorid 5.0 g (0.027 mól) 8-(etoxi-karbonil)-nortropint famely pl. a Tetr. Letters 1971. (1) 57 szakcikkben ismertetett eljárással állítható elő). 10 ml tokióiban oldunk, s az oldatot forrás közben hozzácsepegtetjük 8 g (0.051 mól) klórhangyasav-fenilészter 10 ml toluollal készült elegyéhez, és a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert 100Hgmm-es nyomáson, a klórhangyasav-fenilészter feleslegét 5 Hgmm-es nyomáson desztilláljuk le. A bepárlási maradékhoz 10 nil etilalkoholt adunk, s vákuumban bepároljuk. Világossárga olaj marad vissza, mely 8-(etoxi-karbonil)-3-(fenoxi-karbonil-oxi)-nortropán. Ehhez 10 ml etilalkoholt és 2 g (0.04 mól) hidrazin-hidrátot adunk, két napig s/obahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradék olajat 20 ml kloroformban felvesszük, és négyszer 10 ml desztillált vízzel semlegesre mossuk. A kloroformos oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot 10 ml etilalkoholban oldjuk. 4 ml 22%-os sósavval etilalkoholt adunk hozzá és annyi dietilétert. hogy az alkoholos oldat még éppen ne opalizáljon. Jégszekrényben egy éjjel állni hagyjuk, a kivált kristályokat szűrjük. éterrel mossuk, szárítjuk. Etilalkoholból dietiléterrel történő átkristályosítás után 3,2 g (40%) 8-(etoxi-karbonil)-3-a-(hidrazino-karbonil-oxi )-nortropán-hidrokloridot kapunk, op.: 185-187 °C. Analízis a C, i H20N3O4Q összegképlet számított: C = 45,00%, H = 6,81%, N = 14.31%, Cl = 12,10%, talált: C = 44,64%. H = 7,01%, N = 14.30%. Cl = 12,32%. 8-(Etoxi-karbonil)-3-a-(hidrazino-karbonil-oxi)-nortropán-hidroklorid 30 g foszgént elnyeletünk 100 ml abszolút benzolban. Az oldatot -5 °C-ra hűtjük és ehhez hozzácsepegtetjük lóra alatt 10.70 g (0.058 mól) 8-(etoxi-karbonil)-nortropin, 7,9 g (0,10 mól) abszolút piridin, és 100 ml abszolút benzol elegyét. Az adagolás folyamán a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet további egy órán át keverjük 20 °C-on. majd 200 g jeges vízre öntjük és választótölcsérben 30 percig rázogatjuk. Elválasztás után a műveletet még egyszer megismételjük. A benzolos fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és szobahőmérsékleten vákuumban kb. 40 ml térfogatúra pároljuk be. A bepárolt oldatot lassan, keverés közben, 10 °C alatt hozzáadjuk 10 g (0,20 mól) hidrazinhidrát. 50 ml benzol és 30 ml etilalkohol elegyéhez. Egy éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml kloroformban felvesszük, vízzel többször kirázzuk (semleges kémhatás eléréséig), megszárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat 20 ml etilalkoholban felvesszük. 10 ml 2 2%-os sósavas etilalkoholt adunk hozzá és dietiléterből annyit, hogy még éppen ne opalizáljon. Egy éjjel jégszekrényben állni hagyjuk, a kivált hófehér kristályokat szűrjük, végül az 1. példában ismertetett módon átkristályosítjuk. 9,8 g (57%) terméket kapunk, op.: 185-187 °C. Az 1. példában kapott végtermékkel teljesen azonos, keverék op.: 185-187°C. 2. példa 3. példa 8-(Fenoxi-karbonil)-3-ú-(hidrazino-karbonil--oxi)-nortropán 90 g (0.64 mól) vízmentes tropin 100 ml abszolút benzollal készült oldatát keverés közben lassan hozzácsepegtetjük 300 g (1,91 mól) klórhangyasav-fenilészter és 200 ml abszolút benzol forrásban levő elegyéhez. A reakcióelegyet 24 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A visszafolyató hűtő tetejére gázbuborékoltatót teszünk, amit benzollal töltünk fel. Kezdetben élénk buborékolás a metil-klorid. illetve a sósavgáz keletkezését és távozását jelzi. A kezdetben kiváló kevés kristályos termék később feloldódik. 24 órás forralás után a világosbarna oldatról ledesztilláljuk a benzolt, majd a klórhangyasav-fenilészter feleslegét. A maradék barna olajhoz 200 ml etilalkoholt adunk és jégszekrényben egy éjjel állni hagyjuk. A kivált kristályokat szüljük, etilalkohollal fehérre mossuk, infralámpa alatt szárítjuk. 177.00 g (76%) nyers 8-(fenoxi-karbonil)-3-a-{fenoxi-karbonil-oxi)-nortropánt kapunk, op.: 102-104 °C. Etilalkoholból átkristályosítva 155.7 g (67%) terméket kapunk. Op.: 107-108 °C. Analízis a Ci4HnN303 összegképlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
