174418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyszerkönyvi tisztaságú fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-K-só egylépésben történő előállítására
3 174418 4 hatósága oly mértékben differenciálható, hogy a szennyezések oldatban tartása mellett gyógyszerkönyvi tisztaságú terméket kaphatunk. A találmány tárgya az, hogy a gyógyszerkönyvi tisztaságú fenoximetil-penicillin K-só készterméket nyers fenoximetil-penicillin K-sóból közvetlenül egylépésben tisztítással, a nyerstermék kálium-acetát jelenlétében szobahőfokon történő oldása, szenezése, szűrése és feleslegben adagolt káliumacetáttal való kisózás után kapott kristályos anyag szűrésével és abszolút etilalkoholos szuszpendálással egybekötött mosásával állítjuk elő. Az eljárást az jellemzi, hogy a nyers fenoximetil-penicillin K-só oldását kálium-acetát tartalmú vízben végezzük 10 °C feletti hőmérsékleten, így az oldatban levő szennyezések és színező anyagok úgy befolyásolhatók, hogy nagyobb részük aktív szénre adszorbeálódva szűréssel eltávolítható, majd a fenoximetil-penicillin K-sót a még oldatban tartott maradék szennyezések mellől ismert módon eljárva, feleslegben adagolt vizes kálium-acetát oldatban kisózzuk, megfelelő hőmérsékleten, a kivált kristályokról szűrés után a nyomokban" levő anyalúgot vízmentes etilalkohollal végzett szuszpendálással lemossuk és az anyagot szárítjuk. A fentebb ismertetett 806 929 számú nagy-britanniai és a 124 845 számú csehszlovákiai szabadalmi leírással szemben eljárásunknál az oldáshoz használt optimális kálium-acetát koncentráció kialakításával hozzuk létre azt az állapotot, amikor a szennyező anyagok adszorpciója aktív szénen a legnagyobb mértékben megvalósul és szűréssel eltávolítható. A nem adszorbeálódott szennyező anyagok a fenoximetil-penicillin K-só ismert módon történő kálium-acetátos kisózásakor optimális hőmérsékleten, az anyalúgban oldva maradnak így azzal eltávolíthatók. A nyers fenoximetil-penicillin K-só oldását olyan káliumacetátot tartalmazó vizes oldatban végezzük, ahol még az oldási térfogat kedvezően alakítható és az oldatból a derítésre használt szénnel a színező anyagok egy része kiszűrhető. Optimálisnak találtuk, ha a nyerstermék oldására 10,0% kálium-acetátot tartalmazó vizes oldatot alkalmazunk, mert szenes derítése ekkor a leghatásosabb és a fenoximetil-penicillin kálium-acetáttal történő kisózása a legeredményesebb. A fenoxi-ecetsavas káliumsónak az oldatban tartása - a fenoximetil-penicillin K-sótól való eltávolítása érdekében - akkor a legkedvezőbb, ha az oldást és a széntől történő szűrés után kapott oldatban a feleslegben alkalmazott vizes kálium-acetáttal való sóképzést is a szennyezések mennyiségétől függő optimális hőmérsékleten végezzük, és a sóképzés időtartamát maximálisan 2 órában választjuk meg. Az eljárás előnye, hogy még 66,3%-os tisztaságú nyerstermékből is a tisztítási művelet 20°C-on történő végzésével gyógyszerkönyvi tisztaságú terméket sikerült előállítani.’'A felsorolt példákban közölt számszerű arányokkal az eljárás alkalmazási lehetőségét kívánjuk bemutatni, amelyek azonban nem tekinthetők korlátozó tényezőknek. 1. példa 26,0 g nyers fenoximetil-penicillin K-sót, mely jodometriás értékmérés szerint 66,7%-os (1020,5 NE/mg) feloldottunk 100,0 ml 10,0% kálium-acetát tartalmú vizes oldatban 20 °C-on és 0,3 g aktív szénnel derítettük 15 percig. Szálmentesre szűrtük az elegyet, a szűrőt 10,0 ml ionmentes vízzel átmostuk. 100,0 ml 66,0%-os kálium-acetát vizes oldatot szálmentesre szűrtünk 20°C-on. A kálium-acetát oldatot a szálmentesre szűrt penicillin oldathoz adtuk keverés közben 30 perc alatt. Az elegyítés után 90 percig kevertetek 20 °C-on, majd megszűrtök. A csapadékot kétszer szuszpendáltuk 100,0 ill. 80,0 ml vízmentes etilalkoholban. A jól leszívatott terméket még 20,0 ml vízmentes etilalkohollal fedtük, szűrtük, és szárítottuk. A kapott termék súlya: 14,01 g, jodometriás értékmérés szerint 100,0%-os, (1530 NE/mg), víztartalma 0,0%, 10,0%-os vizes oldatának színe Z2-nél világosabb, extinkciós koefficiense 1,23. Kitermelés hatóanyagra számítva: 80,7%. 2. példa 26,0 g nyers fenoximetil-penicillin K-sót, mely jodometriás értékméjrés szerint 69,3%-os (1060,3 NE/mg) feloldottunk 100,0 ml 10,0%-os kálium-acetát tartalmú vizes oldatban 20 °C-on és 0,3 g aktív szénnel derítettük 15 percig. Szálmentesre szűrtük az elegyet, a szűrőt 10,0 ml ionmentes vízzel átmostuk. 75,0 ml 60,0%-os kálium-acetát tartalmú vizes oldatot szálmentesre szűrtük 20°C-on. A kálium-acetát oldatot a szálmentesre szűrt penicillin oldathoz adtuk keverés közben 30 perc alatt. Az elegyítés után 90 percig kevertet- Wk 20 °C-on, majd megszűrtük. A csapadékot egyszer 40,0 ml vízmentes etilalkoholban szuszpendálva mostuk. A jól leszívatott terméket még 20,0 ml vízmentes etilalkohollal fedtük, szűrtük, szárítottuk. A kapott termék súlya 15,11 g jodometriás titere 100,0%-os, (1530 NE/mg) szárítási vesztesége 0,0%, 10%-os vizes oldatának színe Zt, extinkciós koefficiense 1,23. Kitermelés hatóanyagra számítva: 83,8%. 3. példa 26,0 g nyers fenoximetil-penicillin K-sót, mely jodometriás értékmérés szerint 96,0%-os (1569,0 NE/mg) feloldottunk 100,0 ml 10,0% kálium-acetát tartalmú vizes oldatban 20 °C-on és 0,3 g aktív szénnel derítettük 15 percig. Szálmentesre szűrtük az elegyet, a szűrőt 10,0 ml ionmentes vízzel mostuk. 43,75 ml 60,0%-os kálium-acetát tartalmú vizes oldatot szálmentesre szűrtünk 20°C-on. A kálium-acetát oldatot a szálmentesre szűrt penicillin oldathoz adtuk keverés közben félóra alatt. Az elegyítés után 90 percig kevertettük 15°C-on, majd megszűrtük. A csapadékot egyszer 90,0 ml vízmentes etilalkoholban felszuszpendálva mostuk. A jól le-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
