174416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izotiazolopiridin-származékok előállítására
11 174416 12 16. a) 4,6-dimetil-l,2-ditiolo[5,4-b]piridin-3-tion, op. 140-141 °C b) 4,6-dimetil-l,2-ditiolo[5,4-b]piridin-3-on, 5 op. 168—169 °C c) N-[ 2-( pirrolidin-1 -il)-etil]-4,6-dimetil-2-merkapto-nikotinsavamid, op. 181-183 °C d) 2-[ 23 pirrolidin-1 -il)-etil]-4,6-dime til- 10-izotiazolo[5,4-b]piridin-3-on-dihidroklorid, op. 193-196 °C. Biológiai adatok 15 Az 1—16. példákban előállított vegyületek vérlemezke-aggregációt gátló hatását a következőképpen vizsgáltuk meg in vitro. 20 ml emberi vért szívtunk fel műanyag fees- 20 kendőbe, és a koagulálás megakadályozására azonnal 0,1 térfogat 3,8 vegyes %-os trinátrium-citrát-dihidrátot adtunk hozzá, majd 12 percig centrifugáltuk 180 g intenzitással szobahőmérsékleten. Ilyen módon vérlemezkékben dúsított plazmát kaptunk. 25 Szarvasmarha Achilles-inből kinyert kollagént 0,9 vegyes %-os nátriumklorid-oldatban szuszpendáltunk, kereskedelmi keverőgép alkalmazásával. A vérlemezkékben dúsított plazmát 0,1 térfogat sóoldattal (kontroll) vagy sóoldatban oldott vizsgálandó 30 vegyülettel elegyítettük, és 3 percig inkubáltuk 37 °C-on a kollagén hozzáadása előtt. A vízben oldhatatlan vegyületeket 0,005 térfogat dimetilformamidban oldva adtuk a vérlemezke-koncenirátumhoz, és ebben az esetben a kontroll az oldószert is 35 tartalmazta. Mindegyik vizsgált vegyületnél a végső koncentráció 100 mikrontól volt. A kollagén hatására bekövetkezett vérlemezke-aggregációt fotometriásan mértük [Bom, G.V.R., Nature, 194, 927 (1962)]. Vitatron lineáris írószer- 40 kezettel összekapcsolt Bryston aggregométer segítségével. A vegyületek aktivitását a kontroll koncentrátum fényátbocsátásában éppen maximális változást kiváltó kollagéndózis hatására fellépő aggregáció százalékos gátlásaként adjuk meg. A száza- 45 lékos gátlási értéket az I. táblázatban tüntetjük fel. I. táblázat Vegyület (példa száma) %-os gátlás 1. 100 2. 100 3. 100 4. 100 I. táblázat folytatása Vegyület (példa száma) %-os gátlás 5. 100 6. 100 7. 100 8. 85 9. 100 13. 69 14. 100 15. 100 16. 100 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás új (1) általános képletű izotiazolopiridin-származékok és gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savaddíciós sóik előállítására, ahol R jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport, amely adott esetben szubsztituensként egy pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, rövidszénláncú alkil-tiazol-2-il, piridil-, halogén-fenil- vagy 3-aza-biciklo-[3.2.2]-non-3-il-csoportot vagy egy (II) általános képletű csoportot hordoz, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1—6 szénatomos alkil-csoport, Z jelentése egy piridingyűrű maradéka, ahol a piridingyűrű adott esetben legfeljebb három 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoportot hordoz szubsztituensként, azzal jellemezve, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol & és Z jelentése a fenti, halogénezőszerrel, előnyösen jóddal gyűrűzárásnak vetünk alá, és kívánt esetben egy kapott terméket szervetlen vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése különösen antitrombotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol Z és R jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 2 lap képletekkel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 6 794486 - Zrínyi Nyomda, Budapest
