174416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izotiazolopiridin-származékok előállítására
7 174416 8 hozzáadjuk S g (.0,025 mól) L,2-ditiolo[5,4-b]piridin-3-tion 100 ml kloroformmal készült oldatát, és a reakcióelegyet három napig keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyhez kb. 25 g celitet adunk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz mintegy 100 ml diklórmetánt adunk, a kivált szilárd anyagot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Ezt a műveletet több alkalommal megismételjük. A terméket ezután 20 ml diklórmetánban felvesszük, és diklórmetános szilikagélt tartalmazó rövid oszlopon keresztül szűrjük. Az oszlopot annyi diklórmetánnal mossuk, hogy a termék teljes mennyiségét kinyerjük és az egyesített szűrleteket bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 3,21 g (70%) l,2-ditiolo[5,4-b]piridin-3-ont kapunk halványsárga tűkristályok alakjában, op. 96—97 °C. c) N-[2-(Pirrolidin-l-il)-etil]-2-merkapto-nikotinsavamid 1,5 g (0,009 mól) l,2-ditiolo[5,4-b]piridin-3-ont, 1,1 g (0,01 mól) N-(2-amino-etil)-pirrolidint és 30 ml etanolt elegyítünk, és a reakcióelegyet 1.5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet melegen szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Az olajos maradékot diklórmetánnal kezeljük és a képződött terméket etanolból átkristályosítjuk. 0,75 g (34%) sárgásbarna kristályos anyagot kapunk, op. 202—205 °C. d) 2-[ 2-(Pirrolidin-1 -il)-etil]-izotiazolo[ 5,4-b]piridin-3-on 13 g (0,05 mól) N-[2-(pirrolidin-l-il)-etfl]-2-merkapto-nikotinsavamidot és 8,7 g (0,105 mól) nátriumhidrogénkarbonátot 130 ml etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben 2.5 óra alatt hozzáadunk részletekben 12,35% g (0,049 mól) jódot. A reakcióelegyet további 8 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük, és a szűrietet szárazra pároljuk. A szűrőn felfogott anyagot és a bepárlási maradékot 200 ml vízben szuszpendáljuk, 3 x 60 ml kloroformmal extraháljuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A száraz oldat bepárlásával 8,8 g nyersterméket kapunk, amelyet düzopropil-éterből átkristályosítunk (aktív szénnel végzett derítéssel egybekötve). 4,7 g (37%) tiszta 2-[2-(pirrolidin-l-il)-etil]-izotiazolo[5,4-b]piridin-3-ont kapunk sárgásbarna tűkristályok formájában, op. 67—69 °C. 2—6. példák 1,2-Ditiolo[5,4-b]piridin-3-onból kiindulva, a közbenső terméket az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállítva, az alábbi vegyületeket kapjuk az 1. példa c) és d) pontjában ismertetett módszer alkalmazásával. Példa száma 2. a) N—[3-(morfolin-4-il)-propil]-2--merkapto-nikotinsavamid, op. 139-140 °C, b) 2-[3-(morfolin4-ü)-propil]-izotiazolo[5,4-b]piridin-3-on-hidroklorid, op. 258-259 °C 3. a) N-(p-klór-benzil)-2-merkapto-nikotinsavamid, op- 216-219 °C b) 2-(p-klór-benzil)-izotiazolo[5,4-b]piridin-3-on, op. 160-162°C 4. a) N-(n-butil)-2-merkapto-nikotinsavamid op. 129-131 °C b) 2-(n-butil)-izotiazolo[5,4-b] - piridin-3-on, op. 62-64 °C 5. a) N-[2-(pirid-2-il)-etil]-2-merkapto-nikotinsavamid, op. 188-190 °C b) 2-[2-(pirid-2-il)-etil]-izotiazolo[5,4-b]piridin-3-on, op. 85-86 °C 6. a) N-[2-(3-aza-biciklo/3.2.2/non-3-il)--etil]-2-merkapto-nikotinsavamid-hidroklorid, op- 237-240 °C b) 2-[2<3-aza-biciklo/3.2.2/-non-3-il)-etil]-izotiazdo[5,4'b]piridin-3-on, op. 133-135 °C. 7. példa a) l,2-Ditiolo[5,4-c]piridin-3-tion Op. 155—156 °C. Az 1. példa a) pontjában leírtak szerint állítjuk elő. b) l,2-Ditiolo[5,4-c]piridin-3-on Op. 142-142,5 °C. Az 1. példa b) pontjában leírtak szerint állítjuk elő a fenti tionból. c) 2-[2-(Piperidin-l-il)-etil]-izotiazolo[5,4-c]piridin-3-on 1,4 g (0,011 mól) N-[2-(piperidin-l-il)-etil]-amin 50 ml et an óllal készített oldatához 1,69 g (0,01 mól) l,2-ditiolo[5,4-c]piridin-3-ont adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk a teljes oldódásig (ehhez mintegy 15 perc szükséges). A reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük, és 2 g (0,014 mól) vízmentes káliumkarbonátot adunk hozzá. A kapott szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadunk 1 óra alatt 15 ml metanolban oldott 2,54 g (0,01 mól) jódot, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk, és 3 x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumot 50 ml 10%-os vizes nátriumtíoszulfát-oldattal és 50 ml vizes nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó ragacsos anyagot szilikagélen kromatografáljuk, és az adszorbenst 10% metanolt tartal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
