174416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izotiazolopiridin-származékok előállítására
3 174416 4 R1 és R2 jelentése célszerűen metil- vagy etil-csoport. A Z-vel képezett piridingyűrűben a nitrogénatom a négy lehetséges helyzet bármelyikében lehet. Előnyösen a nitrogénatom a gyűrű 7-es helyzetében található. A Z csoport szubsztituensként például 1-4 szénatomos alkil-csoportot hordozhat, vagy szubsztituálatlan is lehet. A találmány szerinti vegyületek egyik alcsoportját a (III) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sói képezik, ahol R4, Rs és R6 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy fenil-csoport, R jelentése pedig a fenti. Célszerűen R4, Rs és R6 jelentése hidrogénatom. Az R helyében 1-6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyület a 2<n-butil)-izotiazolo[5,4-b]piridin-3-on. Az R helyében heterociklusos csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek például a következők: 2-[2-ípirrolidin-l-il>etil]-izotiazolo[5,4-b]piridin-3-on 2-[24 pirrolidin-1 -il)-etil]-izotiazolo[5,4-b]piridin-3-on-dihidroklorid 2-[ 3-( morfolin4-il)-propil]-izotiazolo[ 5,4-b]piridin-3-on 2-[ 2-(3-azabicikl o/3,2,2/non-3-il)-etil ]-izotiazdo[5,4-b]piridin-3-on 2-[2-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-5-fenil-izotiazolo[5,4-b]piridin-3-on 2-[2-(pirrolidin-1 -U)-etil]4,6-dimetil-izotiazolo(5,4-b]piridin-3-on 2-[2-(pirrolidin-l-il)-etil]4,5,6-trimetil-izotiazolo[5,4-b]piridin-3-on. A találmány szerinti vegyületek egy további alcsoportját a (IVA), (IVB) és (IVC) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik képezik, ahol R jelentése a fenti, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 és R15 jelentése a hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy fenil-csoport. (IVA), (IVB) és (IVC) általános képletű vegyületek például a következők: 2-[ 2-( pirrolidin- l-il)-etil]-izotiazolo[4,5-b)piridin-3-on 2-[ 2-( pirrolidin-1 -il)-etil ]-izotiazolo[ 5,4-c]piridin-3-on 2-[2-(piperidin-l-il)-etíl]-izotiazolo[5,4-c] piridin-3-on 2-[2-< 3-aza-biciklo/3.2.2/non-3-il)-etil]-izotiazoio-[5,4-c]piridin-3-on 2-{ 24 pipe ri din-1 -il)-etil]-izotiazolo[4,5-cjpiridin-3-on. A találmány szerinti vegyületek egy másik alcsoportját az (V) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik képezik, ahol Z jelentése a fenti, A és B jelentése 1—3 szénatomos alkilén-csoport, R16 jelentése valamely (II) általános képletű csoport. (V) általános képletű vegyületek például az alábbiak: 2-[2-(dietil-amino)-etil]-5-fenil-izotiazolo[5,4-b]piridin-3-on 2-[3-(dimetil-amino)-propil]-izotiazolo[4,5-b]piridin-3-on 2-[6-(dimetil-amino)-hexil]-izotiazolo[5,4-b]piridin-3-on. A találmány szerinti vegyületek egy még további alcsoportját a (VI) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik képezik, ahol Z jelentése a fenti, R17 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport, R18 jelentése valamely heterociklusos csoport, R jelentésén belül, amely a gyűrű egyik szénatomján keresztül kapcsolódik. (VI) általános képletű vegyület például a 2-[metil-(pirrolidin-2-il)-metil]-izotíazolo [5,4-b]pirid-3-on. Az (I) általános képletű vegyületek valamely (VII) általános képletű vegyület, ahol R és Z jelentése a fenti, gyűrűzárásával állíthatók elő. A gyűrűzáráshoz reagensként olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyek halogénezik a (VII) általános képletű vegyület kénatomját, és lehetővé teszik az azt követő dehidrohalogénezést. Előnyös reagens a jód, valamely bázis, például nátriumhidrógénkarbonát vagy vízmentes káliumkarbonát jelenlétében, azonban klór, bróm, foszforpentaklorid vagy tionilklorid is alkalmazható. A reakciót olyan oldószerben végezhetjük, amely nem lép reakcióba a használt közbenső termékkel vagy reagensekkel. Abban az esetben, ha a reagens jód/nátriumhidrogénkarbonát, oldószerként kisszénatomszámú alkanol, előnyösen etanol alkalmazható. Reakcióképesebb halogénezőszerekhez, például foszforpentakloridhoz például halogénezett szénhidrogént, nagyobb szénatomszámú étert vagy dimetilformamidot alkalmazunk. A reakciót célszerűen környezeti hőmérsékleten végezzük. A (VII) általános képletű kiindulási vegyületet az A) reakcióvázlaton látható módon állíthatjuk elő: valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése a fenti, foszforpentaszulfiddal, dklizálunk, a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése a fenti, higany(II)acetáttal a (III) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol Z jelentése a fenti. Ez utóbbi vegyületből egy R—NH2 általános képletű aminnal kapjuk a (VII) általános képletű vegyületet. A (VII) általános képletű kiindulási vegyület az előállítási reakcióelegyében, elkülönítés nélkül is ciklizálható a kívánt termékké. A fenti (II) és (III) általános képletű vegyületek egy része szintén új vegyület. Az (I) általános képletű vegyületeket, kívánt esetben, szervetlen vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatQag alkalmas sóikat a gyógyszerkészítésénél szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Különösen antitrómbotikus hatású gyógyszerkészítményt állítunk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
