174406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3- dialkil- 7-oxoalkil- xantinok előállítására
3 174406 4 lettában vagy kapszulában előre kimért dózisegységet alkalmazunk, míg a granulátum, por, szuszpenzió és egyéb készítmények vagy kimért egységnyi dózist, vagy több dózist tartalmazó tartályban vannak, amelyből egységnyi dózis kivehető. Az injekcióban beadható készítmény oldat, szuszpenzió vagy emulzió, amely valamely gyógyászatiig elfogadható folyadék, szilárd vagy koncentrátum alakjában gyorsan elkészíthető injekciós készítményt tartalmaz. A hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények a szokásos keverési, tablettázási vagy egyéb homogenizálási eljárással elkészíthetők. Előnyösnek tartjuk a perorálisan adagolható készítményeket, amelyek tabletta vagy kapszula alakban egységnyi dózist tartalmaznak. A legelőnyösebb, ha a készítményeket egyszer vagy többször naponta adagoljuk, például a teljes napi dózis 70 kg testsúlyú felnőtt esetében 1—1000 mg, így 2-500 mg. Ennek megfelelően az egységnyi dózis 0,5-500 mg, például 1-250 mg hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti I általános képletü 1,3-dialkil-7-oxoalkil-xantinok új vegyületek és az alábbi módon állíthatók elő: a) valamely II általános képletű 1,3-dialkil-xantin vegyületet vagy annak egy alkálifémsóját — ahol R szubsztituens jelentése a fenti — valamely III általános képletű oxoalkilénhalogén vegyülettel - ahol A szubsztituens jelentése a fenti és X szubsztituens klór-, bróm- vagy jódatom - reagáltatjuk, vagy b) A szubsztituensként etilén- vagy izopropilén-csoportot tartalmazó I általános képletű 1,3-dialkil-7- -oxoalkil-xantin vegyületek esetében, ahol R jelentése a fenti, valamely II általános képletű 1,3-dialkil-xantin vegyületet — ahol R szubsztituens jelentése a fenti — valamely IV általános képletű oxoalkilén vegyülettel - ahol R szubsztituens hidrogénatom vagy metil-csoport - alkálikus közegben 40-80 °C hőmérsékleten reagáltatunk. A fenti reakciókat előnyösen 40—80 °C közötti hőmérsékleten, tetszés szerint nyomás alatt vagy csökkentett nyomáson, rendszerint atmoszferikus nyomáson végezzük. A kiindulóanyagokat sztöchiometrikus mennyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk. Az (a) reakcióváltozatban az alkáiifémsók vagy a reakció előtt vagy a reakció során állíthatók elő. Megfelelő oldószerek vízzel elegyedő szerves vegyületek, célszerűen rövidszénláncú alkoholok, így metanol, propanol, izopropanol és butanolok, továbbá aceton, piridin, trietilamin, többértékű alkoholok, vagy etilénglikol, etilénglikol-monoetiléter, vagy etilénglikol-monometiléter. Az I általános képletű vegyületek LDSÚ értéke általában meghaladja az 1 g/kg/p.o. alatti értéket. Ha a vegyületek hatását a 2 402 908 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leírt módszer alapján, uretán-kloralóz érzéstelenítőszerekkel kezelt macskákon vizsgáljuk, azt találtuk, hogy az 1 -n-butil-3-n-propil-7-( 1 -metil-2-oxopropil)-xantin jelentősen javítja a vázizmok véráteresztőképességét 4,4-27,9 mg/kg/id. dózis esetén. Uretán-kloralóz érzéstelenítővel kezelt tengeri malacokon vizsgálva azt találtuk, hogy a jobboldali szívkamrában a feszültség növelésével elektromos stimulálással kiváltott aritmia esetében ez csökkenthető 30 perccel a kezelés előtt a következő hatóanyagdózisok adagolása esetén: 32 mg/kg/id. 1 -n-butil-3-etil-7- -(3-oxobutil)-xantin vagy l-n-butil-3-n-propil-(l-metil-2-oxopropil)-xantin. 1. példa l-n-Butil-3-etil-7-{2-oxopropil)-xantin 41,1 g l-bróm-propán-2-on-t 400 ml vízmentes etanolban oldunk 1 literes háromnyakú lombikban. A forrásig melegített oldathoz 51,8 g l-n-butil-3-etil-xantin-nátriumsót adagolunk 300 ml etanollal készített oldatban. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 óra hosszat melegítjük. Lehűtés után a kivált nátriumbromidot szűréssel eltávolítjuk és az oldószert a szűrletből forgóbepárlóban eltávolítjuk. A kapott bepárlási maradékot feloldjuk kloroformban és 1 n nátriumhidroxi-oldattal mossuk a reagálatlan kiindulóanyag eltávolítására. A kloroformos fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Dy módon 33,8 g l-n-butil-3-etil-7-(2-oxopropil)-xantint kapunk, amelyet petroléter-éter elegyből átkristályosítunk. Olvadáspont: 103 °C. Analízis számított: C: 57,52%, H: 6,90%, N: 19,16%, 0:16,42%; talált: C: 57,30%, H: 6,91%, N: 19,11%, 0:16,66%; C: 57,34%, H: 6,83%, N: 19,13%, 0:16,76%. 2. példa 1 -n-Butil-3-etil-7-(3-oxobutil)-xantin 16,8 g l-n-butil-3-etil-xantin, 160 ml metilvinilketon, 160 ml metanol és 7,5 ml trietilamin elegyét 250 ml-es háromnyakú lombikba bekészítjük és a keveréket 40—50 °C-ra lassú tempóban, keverés közben felmelegítjük. A reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten tartjuk, míg az l-n-butiI-3-etil-xantin vékonyrétegkromatográfiával kimutatva csaknem teljesen eltűnik az oldatból. Ezt rendszerint 40—60 perces reagáltatási idő után érjük el. A reakciókeveréket ezután foigóbepárlóban bepároljuk és a kapott terméket etilacetát-petroléterből átkristályosítjuk. A kapott l-n-butil-3- -etil-7-(3-oxobutil)-xantin olvadáspontja 106—107 °C. Analízis: számított: C: 58,81%, H: 7,24%, N: 18,29%, 0:15,67%, talált: C: 58,67%, H: 7,13%, N: 18,60%, 0:15,27%. 3—6. példa A fenti példákban leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a táblázatban felsorolt, az 1 általános képletű vegyületekhez tartozó vegyületeket: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
