174396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-Ó-hidroxi-kortikoszteroidok előállítására
5 174396 6 szerként előnyösen az alkoxidnak megfelelő alkoholt használjuk fel. Különösen előnyös alkoxid-reagenseknek bizonyultak a metoxidok és az etoxidok, e vegyületek közül a metoxidok kiemelkedően előnyösek. A Michael-addíciót előnyösen közömbös gáz-atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában hajtjuk végre. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követhetjük. A reakció lezajlása után az elegyet ismert módon semlegesítjük. A (VII) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. A Michael-addíció során a (VII) általános képletű vegyületek (VIII) általános képletű szulfenát-észterekkel alkotott egyensúlyi elegy formájában képződnek, az egyensúlyi elegy azonban főtömegében (VII) általános képletű szulfoxid-származékokból áll. Ezután a találmány szerinti eljárással a (IX) általános képletű enol-vegyületeket alakítjuk ki. E vegyületek előállítása során a (VII) általános képletű vegyületeket tiofil reagensekkel kezeljük. Egyes tiofil reagensek, például hidroxidok vagy alkoxidok alkalmazásakor mellékreakciók fellépésével kell számolnunk, míg más tiofil reagensek, például dietilamin vagy trimetilfoszfit felhasználásakor a (IX) általános képletű enol-vegyületek mellékreakciómentesen képződnek, vagy a lezajló mellékreakciók értéke csekély. Tiofil reagensként előnyösen trimetilfoszfitot alkalmazunk. A trimetilfoszfit tiofil jellegét a Chem. Rés. 7, 147 (1974) szakcikk ismerteti. A reakció a (VII) általános képletű vegyietekkel egyensúlyban levő (VIII) általános képletű vegyületek képződésén keresztül megy végbe, tiofil reagensek jelenlétében az egyensúly a (VIII) általános képletű vegyületek javára tolódik el. A (VIII) általános képletű közbenső termékek a reakcióelegyből nem különíthetők el, mert képződésük után gyakorlatilag azonnal (IX) általános képletű vegyietekké alakulnak. A (IX) általános képletű vegyületek előállításához tiofil reagensként a (VII) általános képletű vegyületek előállításakor felhasznált alkoxidokat is alkalmazhatjuk. Ebben az esetben úgy járunk el, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket nem különítjük el képződési reakcióelegyeikből, hanem a reakcióelegyet melegítjük és/vagy a reakciót hosszabb időn át folytatjuk. Ez az eljárásmód azonban a fent ismertetettnél kevésbé előnyös, mert számos mellékreakció fellépéséhez vezet, amelyek csökkentik a (IX) általános képletű vegyület hozamát. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (VII) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyhez tiofil reagenst (célszerűen trimetilfoszfitot) adunk, és az elegyet a reakció teljessé válásáig visszafolyatás közben forraljuk. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követhetjük. A reakció rendszerint 1—2 órát vesz igénybe. A reakció lezajlása után az elegyhez kismennyiségű lúgoldatot, például vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk az esetleg jelenlevő savak teljes mértékű megkötése érdekében, sav jelenlétében ugyanis a (IX) általános képletű vegyületek hidrolízist szenvednek. A (IX) általános képletű enol-vegyületek savmentes közegben stabilak, és könnyen elkülöníthetők. Az (A) és (B) reakcióvázlaton bemutatott eljárásban közbenső termékként képződő (VI) általános képletű allénszulfoxid-származékok két diasztereomer vegyület formájában képződnek. A diasztereomerek elkülönítésére nincs szükség, ugyanis mindkét izomer lényegében azonos mértékben reagál, és egyaránt (VII) általános képletű szulfoxid-vegyületet képez. A (VII) általános képletű szulfoxid-vegyületek ugyancsak két diasztereomer formájában képződnek, e vegyületek a további reakcióban azonban egységes terméket szolgáltatnak, mert a tiofil vegyületek hatására a kénatom (azaz az aszimmetriacentrum) lehasad. Az áttekinthetőség érdekében a (VI) és (VII) általános képletű vegyületeket egyetlen képlettel jelöljük, ez a jelölésmód azonban mindkét diasztereomert magában foglalja. A Liebigs Ann. Chem. 757, 33 (1972) szakcikkben L. Homer és V. Binder egyszerű alifás és monociklusos propargilalkoholok és szifenilklorid addíciós reakcióját, és a képződött allénszifoxidok a-hidroxi-ketonokká történő átalakítását ismertették. Az (A) és (B) reakcióvázlaton bemutatott eljárás során hasonló módon alakítjuk át a 17-oxo-szteroidokat biológiailag aktív 17a-hidroxi-progeszteron-vegyületekké és kortikoszteroidokká. Az eljárás egyes lépései hasonlóak ugyan az ismert szintézismód műveleti lépéseihez, szakember számára azonban nem volt előre látható, hogy ez az eljárás szteroidok átalakítására is alkalmas, és a reakció jó hozaiftnal, nagy szelektivitással megy végbe. Az (A) és (B) reakcióvázlaton bemutatott eljárás során felhasznált kiindulási anyagok két szempontból térnek el a Homer és Binder által kiindulási anyagként felhasznált egyszerű alifás és helyettesítetlen monociklusos propargilalkohol-származékoktól. \ (IV) általános képletű vegyületek tetraciklusos származékok, és az egyes gyűrűkön különféle további szubsztituenseket hordoznak. Szakember számára jól ismert, hogy a szíeroid-vegyületek egyes helyzeteiben sztérikus gátlás miatt reakció egyáltalán nem, vagy csak igen erélyes körülmények között hajtható végre. Különösen érvényes ez a megállapítás a szteroid-váz 11-es és 17-es helyzetű szénatomjaihoz kapcsolódó szubsztituensekre, ebben az esetben ugyanis a 18-as és 19-es helyzetű metil-csoportok igen erős sztérikus gátlást fejtenek ki. Ismert például, hogy a transz-dihidro-androszteron a 3-as helyzetben szobahőmérsékleten is jó hozammal acilezhető, míg e vegyület 17-es helyzetű szekunder hidroxil-csoportjának acilezésére 20 órán át 115 °C-on végzett reakcióra van szükség [lásd Helv. 20, 1280 (1937)]. Az etiszteron és a A9*1 ^-etiszteron 170-helyzetű hidroxü-cspportja a transz-dihidro-androszteron megfelelő hidroxil-csoportjánál lényegesen nagyobb mértékben gátolt, az előbbi vegyületek ugyanis tercier alkohol-csoportot tartalmaznak. Rendkívül meglepő tehát az a felismerésünk, hogy az etiszteron és a A9!1 D-etiszteron 170-helyzetű, sztérikusan igen erősen gátolt hidroxil-csoportja még a nagy térigényű fenilszulfenil-kloriddal is könnyen reakcióba lép. Ismert, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
