174378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamino-7alfa-alkoxi-cefém-4-karbonsav-származékok vagy 6béta-acilamino 6alfa-alkoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
35 174378 36 7 ß- me tánszulfonilacetamido-7a-metoxi-3-metü-3 -cei - em-4-karbonsav-metilésztert állítunk elő. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) 6 ppm: 2.08 (3H, szingulett), 3.08 (3H, szingulett), 3,19 (2H), 3,49 (3H, szingulett), 3,76 (3H, szingulett), 4,07 (2H, szingulett), 4,97 (1H, szingulett), 8,33 (1H, szingulett). 25. példa (A) 7a-Metoxi-7fHl ’-metoxi-2’-a-tieniletilidénimino)-3^1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav 12 ml száraz kloroformhoz 486 mg 7-(2’-klór-2’-a-tienilacetamido)-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karbonsavat, majd 0,17 ml trietilamint és 0,4 ml trimetilklórszilánt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 16 ml száraz kloroformot és 0,3 ml kinolint adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután —60 °C hőmérsékletre hűtjük, — 50 °C hőmérsékleten 3,5 órán át 250 mg foszforpentakloriddal keverjük. Az elegyhez 20 ml száraz tetrahidrofuránt adunk, majd —78 °C hőmérsékletre hűtjük, és 100 ml lítiumból és 10 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet —78 °C hőmérsékleten 30 percen át kezeljük, majd a reakciót 1,0 ml ecetsav hozzáadásával megszakítjuk. Az elegyhez vizet adunk, majd etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 520 mg nyers 7a-metoxi-7ß-(r-metoxi-2’-a-tieniletilidénimino)-3- (1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. A nyers terméket kis térfogatú kloroformban oldjuk, az oldatból a tiszta terméket hexánnal kicsapjuk. (B) 7a-Metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-70-(a-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav 10 ml kloroformhoz 0,5 g 7a-metoxi-70-(l’-metoxi-2’-a-tieniletilidénimino)-3- (1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3- cefem-4-karbonsa vat, majd 0,12 ml kinolint és 1,0 ml trimetilklórszilánt adunk. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsék- Jeten keverjük, majd vízbe öntjük és kloroformmal extrahálunk. Az extraktumokat foszfát pufferrel (pH: 7,5) újra extraháljuk és a vizes réteget 5 n sósavval pH: 2 értékre állítjuk. A vizes réteget ezután etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 0,4 g 7o-metoxi-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio metil-7 ß- (a-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. Mágneses magrezonancia spektrum (CD3COCD3) ő ppm: 3,42 (3H, szingulett), 3,53 és 3,76 (2H, AB dublett, J = 18 Hz), 3,92 (2H, szingulett), 3,96 (3H, szingulett), 4,28 és 4,50 (2H, AB dublett, H = 14 Hz), 5,04 (1H, szingulett), 6,8-7,1 (2H, multiplett), 8,27 (1H, széles szingulett). 26. példa (A) 3-Acetoximetil-7/3-(2’,2’-diklór-l ’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-cefem-4- -karbonsav-benzhidrilészter 180 mg foszforpentaklorid 8 ml vízmentes kloroformmal készített oldatához jeges hűtés közben 0,13 ml kinolint, majd 291 mg 3-acetoximetil-7-triklóracetamido-3-cefem- 4-karbonsav-benzhidrilésztert adunk. Az elegyet jeges hűtés közben egy órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékhoz 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk és a kristályos anyagot szűrjük. A szűrletet 20 percen át -78 °C hőmérsékleten 24 mg lítiumból és 2 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldattal keverjük, majd az elegyhez 0,25 ml ecetsavat adunk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk, így 30 mg 3-acetoximetil-7j3-(2’,2,-diklór-1 ’-metoxietilidénimino)- 7a-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert állítunk elő. Infravörös spektrum (folyadék film) r'maxCm'1: 1770, 1730, 1650. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) 5 ppm: 1,88 (3H, szingulett), 3,35 (3H, szingulett), 3,2-3,5 (2H), 3,80 (3H, szingulett), 4.6- 4,9 (2H+ 1H), 6.7- 6,9 (1H+1H), 7,1-7,5 (10H). Tömegspektrum (m/c): 569, 594, 592. (B) 3-Acetoximetil-7/3-diklóracetamido-7a-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter 100 mg 3-acetoximetil-7/H2’,2’-diklór-1 ’-metoxietilidénimino)- 7a-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-benz- hidrilészter 5 ml vízmentes kloroformmal készített oldatához 0,1 ml kinolint és 0,5 ml trimetilklórszilánt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 60 mg kívánt terméket állítunk elő. Infravörös spektrum (folyadék film) «'maxcm'1: 3300, 1785, 1740 (váll), 1725, 1700 (váll). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
