174373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-nitro-9-[omega-(szubsztituált-amino)-alkil-amino]-akridinek és sóik előállítására

7

174373

8

A készítmény nem gátolta a patkányok megtermékenyítő képességét, sem pedig a nőstények megtermékenyülését, azonban a született patkányok száma csökkent, és az ontogenetikus fejlődést is késleltette. Más makroszkopikus elváltozást nem tapasztaltunk.

A készítmény 0,05-1,0% lokális ingerlő hatást vált ki. Ezt a hatást intravénás injekcióval ki lehet küszöbölni, ha pH = 7-nél foszfát-puffért alkalmazunk oldószerként. A találmány szerint előállított új vegyületek nagyfokú daganatellenes hatást mutatnak, melyet in vitro és in vivo tesztek igazoltak. Az ismert 1-nitro-9-(dialkilamino-alkilamino)-akridin-származékokhoz képest különösen vizes oldatokban nagyobb stabilitást mutatnak, ez tárolás közben fontos tulajdonság. Szélesebb spektrumban alkalmazható különböző gyógyszerformák előállítása válik így lehetővé, mint korábban, az említett II képletű készítmények esetében.

Az 1 -nitro-9-[cu-(szubsztituált-amino)-alkil-amino]-akridinek előállítását a következő példákkal szemléltetjük:

1. példa

3,4 g (l-nitro-akridil-9)-piridiniumkloridhoz 15 g fenolt adunk, majd az elegye*. 15 percig S0°C-on melegítjük. Ezt követően az elegyet lehűtjük, 2,1 g 3-(izo-propilamino)-propilamin-dihidrokloridot adunk hozzá, majd 45 percen keresztül 80 °C-on ismét melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 20 ml benzolt adunk hozzá, majd az egész elegyet lassan koncentrált 20%-os kálium-hidroxid-oldatra öntjük. A lúgosítás után az elegyet 3-szor extraháljuk vízmentes benzollal. Az egyesített benzolos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd a szárító anyagot szűréssel eltávolítjuk. A maradékot sósav éteres oldatával megsavanyítjuk. A kivált narancs színű olajat vízmentes etanolban oldjuk, majd aktív szénnel melegítjük, a szén leszűrése után száraz étert adunk hozzá, és az elegyet kristályosodni hagyjuk.

1 - Ni tro-9-(3-izopropilamino-propil-amino)-akridin-dihidrokloridot kapunk narancssárga színű kristályok formájában.

Op.: 230 °C (bomlik) Termelés: 78%.

Hasonló módon kapjuk a citrátot, amely 300 °C-on olvad, és a tartarátot, mely 150 °C-on olvad és egyéb sókat. A kromatográfiás analízist semleges alumíniumoxidon (E típus) végezzük, oldószer-rendszerként benzol, etilacetát és ammónia 15:59:1 arányú elegyét alkalmazzuk, RF=0,60.

Analízis

a Ci ;

,H24N402C12

képletre:

számított:

C

= 55,52%,

H

= 5,89%,

N

= 13,97%,

talált:

C

= 55,96%,

H

= 5,66%,

N

= 13,61%.

2. példa

2,51 g l-nitro-9-klór-akridint 10 g fenolban oldunk és az elegyet 15 percig 60 °C-on melegítjük. Hűtés után a reakcióelegyet 20%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, majd a kapott csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, és vákuum alatt szárítjuk. 3 g kapott l-nitro-9-fenoxi-akridinhez 10 g fenolt és 1,7 g 3-(etil-amino)-propil-amin-hidrokloridot adunk és az elegyet 90°C-on fél óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 20 ml étert adunk hozzá, és lassan az egész elegyet éter feleslegéhez (500 ml) öntjük. A kapott mono-hidroklorid-csapadékot sósav éteres oldatával megsavanyítjuk, leszűrjük és abszolút etanolból 2-szer kristályosítjuk. Ily módon 2,8 g l-nitro-9-(3-etilamino-propil-amino)-akridin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 255 C (bomlik).

Kromatográfiás analízis: (vékonyréteg-kromatográfia) semleges alumíniumoxidon (E típus) ciklohexán, aceton, ammónia 37 :37 :1 arányú elegyében a következő RF értéket kapjuk: RF= 0,54.

Analízis a C! bH2202N4C12 x 1/2 H20 képlet alapján:

számított: C =53,12%, H =5,70%,

N = 13,77%,

talált: C = 53,65%, H = 5,45%,

N = 13,73%.

3. példa

2 g (l-nitro-akridil-9)-piridinium-kloridot 10 percig 80°C-on melegítünk 10 g fenollal együtt. Az elegy hűtése után 1,5 g 3-benzilamino-propilamin-dihidrokloridot adunk hozzá, majd ismét 1 óra hosszat melegítjük 100°C-on. Az elegyet lehűtjük, majd nagymennyiségű hideg nátrium-hidroxid-oldatba öntjük. Az olajos csapadékot etilacetáttal extraháljuk. Az oldathoz sósav éteres oldatát adjuk, ennek hatására 1-nitro-9-(3-benzilamíno-propil-amino)-akridil-dihidroklorid válik ki, melyet metanol és éter elegyéből kristályosítunk át. 1,25 g (50%) l-nitro-9-(3-benzilamino-propil-amino)-akridin-dihidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja: 198 °C.

Semleges alumíniumoxidon (E típus) ciklohexán, etilacetát és ammónia 37 :37 :1 arányú elegyével kromatográfiás analízist (vékonyréteg kromatográfia) hajtunk végre, RF=0,37.

Analízis

a C23

)H24N402C12

képlet alapján:

számított:

C

= 57,86%,

H

= 5,49%,

N

= 11,74%,

talált:

C

= 57,72%,

H

= 5,26%,

N

= 11,60%.

4. példa

2 g (l-nitro-akridil-9)-piridinium-kloridot és 10 g fenolt 10 percig melegítünk 80°C-on. Ezt követően az elegyet lehűtjük, 1,3 g 3-izopentilamino-propilamin-dihidrokloridoí adunk hozzá és további másfél órán keresztül 100°C-on melegítjük. Ezután a 3. példában leírt módon izoláljuk a terméket és 1,25 g (50%) l-nitro-9-(3-izopentilannno-propil-amino)-akridin-dihidrokloridot kapunk, op.: 180°C (bomlik).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65