174325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 174325 6-Jensen módszerrel vagy automata elemzőkészülékkel meghatározzuk. A 4-[2<5-klór-2-metoxi-benzamido)-etil]-benzoesav 100 mg/kg perorális dózisban nyúlnak beadva a következő vércukorszint csökkentő hatást váltja ki: Idő (óra): 1 3 6 % Vércukorszintcsökkentés: -16 -31 —32 A találmány szerinti vegyületek célszerűen alkalmazhatók a diabetes mellitus kezelésére alkalmas, perorálisan adagolható vércukorcsökkentő hatású készítmények előállítására. A vegyületeket sav-, sóvagy észter-alakban olyan anyagok jelenlétében alkalmazzuk, amelyek sóképzéshez vezetnek. A sóképzéshez például alkálikus szerek, így alkálifémvagy alkáliföldfémhidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogénkarbonátok alkalmazhatók. Gyógyászati készítményként a tablettaformát részesítjük előnyben, a tabletta a hatóanyagon kívül a szokásos vivőanyagot és segédanyagot, így talk úrnőt, keményítőt, tejcukrot, tragantot vagy magnéziumsztearátot tartalmaz. A leírt vegyületeket hatóanyagként tartalmazó például tabletta- vagy por alakú készítményt segédanyagokkal vagy anélkül célszerűen alkalmasan beadható formába alakítjuk át. A dózis nagyságát a mindenkori hatóanyagnak és az előidézni kívánt hatásnak megfelelően szabályozzuk. A hatóanyag mennyisége a dózisegységben 0,1-2 g, előnyösen 0,5-1 g, emellett azonban e feletti vagy ez alatti hatóanyagmennyiséget tartalmazó dózisegységek is készíthetők, amelyeket a beadásnál több részre osztunk vagy azokból egyszerre többet alkalmazunk. A találmány szerinti benzoesav-származékok mind önmagukban, mind egyéb, szájon át alkalmazható és cukorbaj kezelésére alkalmas készítményekkel kombinálva alkalmazhatók. A kombinációban nem csupán a vércukorcsökkentő szulfonilkarbamidok, hanem különböző kémiai szerkezetű vegyületek is számításba jönnek, így például a biguanidok, főként a feniletil-biguanid vagy a dimetil-biguanid. A következő példákban az elképzelhető számos eljárásváltozatból néhányat ismertetünk a találmány szerinti vegyületek előállítására, a példáknak azonban nincs korlátozó jellegük. 1. példa 4-[2-(3-klór-benzamido)-etil]-benzoesav 50 ml 1 mólos 4-(2-aminoetil)-benzoesav-nátriumsó 0,05 mól nátriumacetátot tartalmazó oldatához 50 ml acetont, majd kevés acetonban készített 9 g 3-klórbenzoilklorid-oldatát adjuk. A benzoesavas nátriumsót a 4-(2-acetilaminoetil)-benzoesavból nátriumhidroxidos kezeléssel állítjuk elő. A reakcióelegyet körülbelül 1 óra hosszat keverjük, vizet és sósavat adunk hozzá, leszívatjuk, majd víz-izopropanol elegyből kristályosítjuk. A kapott 4-[2-(3-klórbenzamido)-etil]-benzoesav olvadáspontja 200-202 °C. Hozam: 61%. A fenti módszerrel, 50-80%-os hozammal analóg állítjuk elő a következő vegyületeket: 4-[2-(4-klór-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 242—244 °C (vizes etanol) 4-(2-benzamido-etil)-benzoesav, olvadáspont 217-219 °C, (vizes metanol) 4-[2-(2-metoxi-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 153—155°C (vizes metanol) 4-[2-(3-metoxi-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 170—172 °C (vizes metanol) 4-[2-(3-metil-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 179—181 °C (vizes metanol) 4-[2-(2-n-butoxi-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 164—165 °C (etanol) 4-[2-(2-n-pentiloxi-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 130—131 °C (etanol) 4-[2-(2-aniIino-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 165—167 °C (vizes metanol) 4-[2-(2-metoxi-5-metil-benzamido)-etilj-benzoesav, olvadáspont 148—150 °C (vizes izopropanol) 4-[2-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 170—172 °C (vizes metanol) 4-[2-(5-klór-2-n-propiloxi-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 156-157 °C (etilacetát) 4-[2-(2-n-butiloxi-5-klór-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 166 °C (etanol) 4-[2-(5-klór-2-n-pentiloxi-benzamido)-etilj-benzoesav, olvadáspont 170-171 °C (etanol) 4-[2-(5-klór-2-noktiloxi-b enzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 156—158 °C (etanol) 4-[2-(2-alliloxi-5-klór-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 149—151 °C (etanol) 4-[2-(5-klór-2-metoxietoxi-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 144°C (etanol) 4-[2-(5-klór-2-fenoxi-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 172-173 °C (metanol) 4-[2-(3-klór-2-metoxi-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 145 °C (etanol) 4-[2-(4-klór-2-metoxi-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 184—186 °C (etanol) 4-[2-(3,5-diklór-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 260—262 °C (vizes metanol) 4-[2-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 212-214 °C (vizes metanol) 4-[2-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-propil]-benzoesav, olvadáspont 153—154 °C (etanol) 4-[2-(2-etoxi-5-klór-benzamido)-propil]-benzoesav, olvadáspont 180—182 °C (vizes metanol) 4-[2-(5-bróm-2-metoxi-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 169-172 °C (izopropanol) 4-[2-(3,5-diklór-2-metoxi-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 173—175 °C (etanol) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
