174293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egyenletes kioldódású perorális lidocain-készítmény előállítására
3 174293 4-készítményt tudunk előállítani nedves granulálás, tablettázás, s kívánt esetben drazsírozás útján, ha lidocain-bázisból indulunk ki, s a hatóanyagot valamely ásványi savban oldjuk, ezt követően lúggal kicsapjuk, végül vizes mosással kezeljük. Az így nagy fajlagos felületűvé, s egyben nagy diszperzitásúvá alakított hatóanyagot (szemcsemérete pl. 20—100 p, zömében 30—50 p közötti, míg a kezeletlenek 200—500 ß közöttiek) hagyományos nedves granulálás és tablettázás, s kívánt esetben drazsírozás útján alakítjuk perorális gyógyszerré, azzal a különbséggel, hogy kötőanyagként polivinilészter vagy polivinilészterek, vagy ezt, illetve ezeket tartalmazó kopolimer vizes diszperzióját, vagy pedig egy vagy több poliakrilsav-származék vizes diszperzióját (latex) használjuk a granulálás során. Folivinilészterként célszerű a polivinilacetát alkalmazása. A kötőanyagot 10—50%, előnyösen 20—25% töménységű vizes diszperzióban alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással sikerült a lidocain eddig megoldatlan tablettázását megvalósítani üzemi méretekben is előnyösen kivitelezhető módon. A találmány szerinti eljárással készült tabletta, illetve drazsé orális adagolásra alkalmas, megfelelő időtartamú terápiás vérszintet biztosít. 5 mg/kg és 10 mg/kg perorális dózis alkalmazása esetén embernél már egy óra múlva kialakul a terápiás vérszint, s maximumát (2,3 7/ml, illetve 3,2 7/ml) 4 őrá múlva éri el, s csupán 15 óra elteltével csökken 1 7/ml értékre. [Rausch, Orosz, Békés, Gábor: Az adásmód és az adag nagyságának befolyása a lidocain vérszintjére emberen (EGYT-dokumentáció, Müncherer Med. Wschr. 114 (45) (1972), pp. 1997—2002, Magyar Belorv. Arch. 12 (3) Suppl. (1975), pp. 35-42.] A találmány szerinti eljárást az alábbi példán mutatjuk be: Példa 33 kg nyers lidocain-bázist feloldunk 250 liter víz és 15 kg 36%-os vizes sósavoldat elegyében, majd - állandó keverés mellett - 30%-os nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával az oldat pH-ját 9—9,3 értékre állítjuk be. (Ehhez kb. 18—20 kg lúgoldatra van szükség.) A kivált lidocain-bázist kb. 30 liter hideg desztillált vízzel mossuk, majd a kapott nedves lidocain-bázist 250 liter hideg desztillált vízben újra szuszpendáljuk, majd ismét szűrjük és mossuk. Ha a kapott termék kloridtartalma a megengedettnél nagyobb, a vizes szuszpendálást, szűrést, mosást megismételjük. E kiszűrt anyagot vékony rétegben kiterítve tálcás szárítóban, vagy fluidizációs szárítóberendezésben 50 °C-nál nem magasabb hőmérsékleten megszáritjuk, végül a szárításkor esetleg kialakult csomók szétoszlatása céljából 0,16 mm-es lyukméretű szitán átbocsátjuk. Kitermelés: 26—29 kg lidocain-bázis. Szemcseméret: 20—100 ju, főtömegében 30-50 ß. 25 kg, fentiek szerint előállított, száraz lidocain-bázist, 3 kg tejcukrot, 2 kg mikrokristályos cellulózt, 1 kg burgonyakeményítőt és 0,5 kg formaldehiddel kezelt kazeint Z karú, vagy örvényáramú gyúró berendezésbe öntünk és a gép megfelelő ideig (mintegy 5-10 percig) történő működtetésével homogenizáljuk. 0,28 kg zselatint beleszórunk 8 kg 25%-os vizes polivinilacetát diszperzióba, majd 10 perces keverés után (a gyúró-keverőberendezés működtetése közben) apró részletekben hozzáöntjük az így kapott folyadékot az előbbi porkeverékhez. Kb. 10 percig tartó gyúrás után a kapott masszát kb. 1 mm-es lyukméretű szitaszöveten (oszcilláló vagy egyéb típusú granuláló berendezés segítségével) áttörjük, 50 °C alatti hőmérsékleten megszárítjuk, majd a fenti szitaszövet és berendezés segítségével újból áttörjük (regranuláljuk). Az így kapott termékhez megfelelő méretű homogenizáló berendezésben (pl. hatszögletű forgódobban, Engelsman keverőben, ún. kétkónuszos vagy egyéb homogenizátorban) hozzáadjuk az ún. külső fázis anyagait: 0,1 kg kolloidális eloszlású szilíciumdioxidot (AEROSLIT), 0,2 kg magnéziumsztearátot, 0,4 kg talkumot és 5,52 kg burgonyakeményítőt, majd a gép kellő ideig történő működtetésével homogenizáljuk a keveréket. Az így kapott bekevert granulátumból körforgó tablettázógéppel — ismert módon — 12 mm átmérőjű, 0,4 g átlagsúlyú drazsémagokat préselünk, melyeket (ugyancsak ismert módon) filmbevonattal, cukorbevonattal vagy cukorból + titándioxidból, illetve talkumból álló vékonyrétegű bevonattal látunk el. A fentiek szerint előállított drazsé összetétele a következő: lidocain bázis 0,2500 g Tejcukor 0,0300 g Mikrokristályos cellulóz (Avicéi pH 101) 0,0200 g Burgonyakeményítő 0,0100 g Formaldehid-kazein 0,0050 g Zselatin 0,0028 g Polivinilacetát 0,0020 g Külső fázis: Si02 (Aerosil) 0,0010 g Magnéziumsztearát 0,0020 g Talcum 0,0040 g Keményítő 0,0552 g 0,4000 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
