174293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egyenletes kioldódású perorális lidocain-készítmény előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY 174293 Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1976. XII. 14. (EE-2464) A 61 K 31/195, C 07 C 103/50 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979. V. 28. Megjelent: 1980. V. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Körmöczy György gyógyszerész, 30%, Bánk Alajos gyógyszerész, 20%, ' EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Dr. Erdős Sándor gyógyszerész 35%, Vörösházy Lajos mfisz. gazd. tanácsadó Budapest 15%, Budapest Eljárás egyenletes kioldódású perorális lidocainkészitmény előállítására 1 A találmány tárgya eljárás egyenletesen kioldódó, perorálisan adagolva is terápiás vérszintet biztosító lidocainkészitmény előállítására. A lidocain, kémiai nevén dietilaminoecetsav-[2,6-xylidid] az orvosi gyakorlatban évtizedek óta 5 használt helyi érzéstelenítő szer. Sósavas sóját injekció, magát a bázist kenőcs és spray formájában alkalmazzák. Újabban ismeretessé vált intramuszkuláris és infúziós adagolás esetén jelentkező antiarritmiás hatása. A kamraarritmiák megszünteté- 10 sére megfelelő, ha 1-4 y/ml vérszintet biztosítunk [Gianelly és társai: Circulation, Vol. XXXV and XXXVI, Suppl. II., (1967)]. A kardiológiai alkalmazás lehetősége már korán felvetette az orális alkalmazás igényét. A perorális adagolás esetén 1$ kapott vérszint-értékek azonban alacsonyak és ellentmondásosak voltak. Az anyag a szervezetből gyorsan eliminálódik. [Lancet 1 (1968), p. 266, ibid. 2 (1969), p. 1303, Clin. Pharmacol. Ther. 12 (1971), p. 105, Brit. Med. J. 2 (1970), pp. 29-30, 20 Amer. J. Cardiol. 29 (1972), p. 514.] E sikertelenség számunkra nem meglepő, mivel a kísérleteknél alkalmazott 200-250 mg dózisú lidocain-klórhidrátot hagyományos tabletta, drazsé, illetve kapszula formájában esetenként készítették el a 25 kísérletekhez a megfelelő - kórházi vagy gyógyszertári - laboratóriumokban. A sikertelenség oka valószínűleg a klórhidrát alkalmazásának tudható be. Más lehetőség viszont nem volt, hiszen a lidocain-bázis közismerten nagyon rosszul granulál- 30 2 ható és tablettázható anyag, mert olvadáspontja alacsony, sűrűsége kicsi, elemi celláinak mérete nagy (a monoklin elemi cella rácsjellemzői: a = 13,37 A, b * 14,34 Ä, c = 19,51 Â, ß = 124°), s ehhez járul még a tablettázáshoz hátrányos felület (a kristály hasadási síkokkal párhuzamos lapjának részaránya) is. Végül ehhez járul még nehézségként a hatóanyag említett, gyors kiürülése. Az elmondottakból érthető, hogy a számos próbálkozás ellenére sem sikerűit e hatóanyag tablettázását megoldani, sem tartós terápiás szintet biztosító lidocain-készitményt előállítani, még nem perorális formában sem. Kísérleteink során abból az ismert tényből indultunk ki, hogy a perorálisan alkalmazott szilárd gyógyszerformák adagolása után kialakuló vérszint nagymértékben függ a hatóanyag kristálytani és granulometriai jellemzőitől, továbbá a gyógyszerkészítés során alkalmazott módszertől és a felhasznált segédanyagok tulajdonságaitól. Az említett hátrányokat ezen tényezők, elsősorban a szemcseméret megváltoztatása és a kristályfelület speciális kialakítása útján kíséreltük meg kiegyenlíteni, illetve megszüntetni. A nagyobb szemcseméretű anyag aprítása útján előállított aprószemcsés anyag nem bizonyult megfelelőnek, fajlagos felülete Ugyanis nem volt megfelelő az említett hátrányok kompenzálására. Azt találtuk, hogy a kardiológiai terápiás igényeknek mindenben megfelelő perorális lidocain-174203
