174277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-piperidinoalkil- 1-benzofurán-,-1,4-benzoxa-tián-és-1,4-benzodioxán-származékok előállítására
9 174277 10 kötőanyagok enzimjeit és/vagy erjesztőszereket, vagy adszorpciós anyagokat, színezékeket ízesítő és édesítő szereket. Befecskendezhető készítmények előnyösen az izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, a kúpok pedig elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A farmakológiai készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy segédanyagokat, például tartósító, stabilizáló, nedvesítő és/vagy emulgáló szereket, oldásközvetítőket, ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak. A felsorolt gyógyszerészeti készítmények, amelyek kívánt esetben további farmakológiailag értékes anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például hagyományos keverő, granuláló vagy drazsírozó eljárással állíthatók elő és 0,1%-tól 75%-ig, különösen 1%-tól 50%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak. A hőmérsékletértékek Celsius-fokokban vannak megadva. Amennyiben másként nincs megjelölve, az oldószerek lepárlása csökkentett nyomáson történik. 1. példa 6,68 g 2-(2-toziloxietil)-l ,4-benzodioxán, 3,54 g 4-hidroxi4-fenil- piperidin, 10 g vízmentes nátriumkarbonát és 100 ml 4-metil-2-pentánon elegyét 48 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szűrjük, bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon a 2-[2-(4-hidroxi4-fenil-piperidino)-etil]-l,4-benzodioxánt kapjuk, amely 142°-on olvad. Kitermelés: 83%. A terméket 20 ml etanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót etanolos klórhidrogénnel semlegesítjük és a kapott csapadékot etanol-dietiléter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon a megfelelő hidrokloridot kapjuk, amely 203°-on olvad. Kitermelés: 95%. Hasonló módon állítjuk elő a 2-(4-hidroxi4-fenil-piperidino-metil)-l,4-benzodioxánt is, amely metanolból való átkristályosítás után 215— 217°on olvad. Kitermelés: 45%. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 16 g bróm 10 ml petroléterrel készített oldatát lassú ütemben keverés közben és körülbelül —15°-on hozzáadjuk 6,7 g allilcianid 30 ml petroléterrel készített oldatához. Ezután az oldószert lepároljuk és így az olajszerű 3,4-dibrómvajsavnitrilt kapjuk mennyiségi kitermeléssel [J.A.C.S. 67, 400 (1945)]. Az utóbb említett nitrilvegyületet öt egyenlő részre (45,4 g) osztjuk. Az első részt 85 g pirokatechin és 50 g vízmentes káliumkarbonát 100 ml acetonnal készített elegyéhez adjuk keverés és visszafolyatás közben. Az elegyhez keverés közben ezután 50 g káliumkarbonátot adunk és a második rész nitril-vegyülettel elegyítjük lassú ütemben. Ezt követően a további három rész nitrilt hasonló módon hozzáadjuk a reakcióelegyhez, mindegyik hozzáadás előtt azonban 40—40 g káliumkarbonátot és a keverést megkönnyítő mennyiségű acetont is adagolunk. A reakcióelegyet ezután 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot iedesztiüáljuk és a 105°/ 0,15 Hgmm-en forró frakciót felfogjuk. Ily módon az 1,4-benzodioxán-2-il-acetonitrilt kapjuk (643 853 számú belga szabadalmi leírás). 111 g ily módon előállított vegyület, 63,5 ml kénsav, 160 ml ecetsav és 160 ml víz elegyét 48 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután jégre öntjük, a kapott szilárd anyagot elkülönítjük és benzol-petroléter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon az 1,4-benzodioxán-2-il-ecetsavat kapjuk, amely 100°-on olvad (613 211 számú belga szabadalmi leírás). 5,8 g ily módon előállított vegyület 100 ml benzollal készített oldatát nitrogéngáz-légkőrben visszafolyatás közben forralt 16,5 ml 70%-os benzolos n á t r i u m -b isz(2 -met oxiet oxi)-alumíniumhidrid -oldathoz adjuk cseppenként. Ezután az elegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és utána lassan 20 ml 25%-os kénsavba öntjük. A reakcióelegyet szűrjük, az oldószert lepároljuk és a maradékot metilénkloridban felvesszük. Az oldatot telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal többször mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon az olajszerű 2-(2-hidroxietil)-l,4-benzodioxánt kapjuk. 3,6 g így kapott vegyület, 5,7 g p-toluolszulfonsavklorid és 20 ml száraz piridin elegyét jeges fürdőben való hűtés közben 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez ezután jeget adunk, a kapott szilárd anyagot elkülönítjük és etilacetát-petroléterelegyből átkristályosítjuk. Ily módon a 2-(2-toziloxietil)-l,4-benzodioxánt kapjuk, amely 82—83°-on olvad. A fent leírt módszer szerint állítjuk elő a (II) általános képletű vegyületek kiindulási anyagait is, amelyeket a 8. példában írunk le, egyenértéknyi mennyiségű megfelelő vegyületekből kiindulva. E kiindulási anyagok olvadáspontértékei a 8. példa táblázatának utolsó oszlopában vannak megadva. 2. példa 5,5 g l-[2-(l-l,4-benzodioxán-2-il)-acetil]-4-hidroxi4-fenil-piperidin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hűtés közben hozzáadjuk 1,2 g lítiumalumíniumhidrid 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához, amelyet keverünk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és néhány csepp etilacetáttal, 1,2 ml vízzel, 1,2 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal és 3,6 ml vízzel elbontjuk. Az elegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon az 1-2-[ 2-(4-hidroxi4-fenil-piperidino)-etil]-l ,4-benzodioxánt kapjuk, amely 141—143°-on olvad. Kitermelés: 82%. [ot]D = —44,8° (metanol). E vegyület hidrokloridja 225-227°-on olvad. [a]D = —36,5° (metanol). Hasonló módon kapjuk a d-bázist is, amely 141-143°-on olvad. Kitermelés: 62%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
