174228. lajstromszámú szabadalom • Új röntgenkontrasztanyagok és e azok hatóanyagának, az új dikarbonsav bisz[3,5-bisz (karbamoil)-2,4,6,-trijód-analid]-eknek előállítására
7 174228 8 telendő, hogy lehetőleg kis hatást gyakoroljanak a vér alkotórészeire, b) az új kontrasztanyagnak az erythrocitákra gyakorolt rendkívül kicsiny károsító hatásából arra lehet következtetni, hogy ez az anyag általában kevéssé károsítja a membránokat. A II. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, különösen a protein-megkötés és az erythrociták befolyásolása tekintetében az ismert, A-D-vel jelzett vegyületeknél előnyösebbek. Egy további, Valcelli szerinti vizsgálat során [L. Valcelli, Med. exp. 11, 23-26 (1964): „A simple method to inject drugs intravacerebrally”] 10 db 90-110g-os patkányba injektáltuk intracerebrálisan az A—E vegyületek 50 mg/ml koncentrációjú kontrasztszer-oldatát 0,4 ml/kg dózisban. Toxikus hatásként súlyos tartási anomáliákat, torziós görcsöket, egyértelmű ingerlékenységi állapotokat és elpusztulást regisztráltunk. Az új E vegyületnek semminemű ilyen hatása nem volt, és ily módon a neurálisan jól elviselhető anyagok közé tartozónak minősül. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely II általános képletű - mely képletben R3 és X jelentése a fenti - tetrakarbonsavtetrakloridot valamely képletű - mely képletben és R2 jelentése a fenti — aminnal reagáltatunk. Az amidálási reakciót előnyösen valamely poláros oldószerben, 0-tól 100 °C-ig terjedő - különösen 15 °C és 75 °C közötti — hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként többek között víz, dioxán, tetrahidrofurán, metilénklorid, triklóretilén, dimetilformamid, dimetilacetamid, valamint ezek elegyei jönnek számításba. Előnyösen alkalmazható oldószerek például a víz, dioxán, DMF, THF, DMA és ezek elegyei. Az amint előnyösen fölöslegben alkalmazzuk. A keletkező sósavat megfelelő moláris mennyiségű aminnal kötjük meg. A reakció során keletkező sósav legelőnyösebben tercier aminokkal, mint például trimetilaminnal, tributilaminnal vagy piridinnel, vagy alkáli- vagy földalkálihidroxidokkal vagy -karbonátokkal, mint például KOH-val, NaOH-al, Na2C03-al, Mg(OH)2-al semlegesíthető. A felszabaduló sósav semlegesítésekor képződő szervetlen só elkülönítése a 2 031.724 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratban leírt fenolextrakciós eljárással történhet. A képződő bázishidrokloridok a preparatív szerves kémiában szokásosan használt ioncserélő oszlopok segítségével távolíthatók el a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületekből történő röntgenkontrasztanyag-előálh'tás abban áll, hogy az árnyékoló anyagot a szokásos segédanyagokkal intravénásán adagolható oldatokká' dolgozzuk fel. Az új vegyületek kis ozmózisnyomása következtéén most nyílik először lehetőség arra, hogy a szérumban természetes körülmények között jelenlevő anyagokat, mint különösen Na\ K+, Ca++, Mg**, C032~, P043', S042 ", Cl-ionokat, glukózt, aminosavakat, valamint a galenikában használt anyagokat, mint meglumint, EDTA-t, vagy a kolloid-ozmózisos nyomás beállítására szolgáló és vérpótló folyadékokban alkalmazott anyagokat (például dextránt, pol-N-vinilpirrolidont) az intravénás oldatokhoz adjuk, anélkül, hogy ezekkel a szervezetet ozmozikusan túlterhelnénk. Az új röntgenkontrasztanyagok koncentrációját a vizes közegben teljesen a röntgendiagnosztikai módszer szerint kell beállítani. Az új vegyületek előnyösen alkalmazható koncentrációja a 30-450 mg J/ml, dózisa a 3-250 ml tartományban van. Különösen előnyös 250—400 mg J/ml koncentrációban alkalmazni őket. A II általános képletű intermedier tetrakarbonsavtetrakloridok úgy állíthatók elő, hogy valamely III általános képletű — mely képletben R3 jelentése a fenti - 2,4,6-trijódizoftál-savdikloridot önmagában ismert módon valamely IV általános képletű dikarbonsavkloriddal reagáltatunk. Az új, II általános képletű vegyületeket az ismert 5-amino-, illetve 5-alkilamino-2,4,6-trijódizoftálsavból úgy állítjuk elő, hogy azokat valamely Cl—CO—X-CO—Cl általános képletű - mely képletben X jelentése a fenti — alifás dikarbonsav dikloridjával kondenzáljuk. Reakcióközegként szerves oldószerek, például aromás szénhidrogének, mint klórbenzol és toluol, különösen azonban iners, poláros oldószerek, mint többek között dimetilacetamid, N-metilpirrolidon, dioxán, tetrahidrofurán, különösen előnyösen alkalmazható oldószerek például a dimetilacetamid, dioxán és tetrahidrofurán. A reakcióban képződő, II általános képletű dimer tetrakarbonsav-tetrakloridok vagy kikristályosodnak, vagy az oldat vákuumbepárlása útján izolálhatok. Az alábbiakban következő kiviteli példák a találmány szerinti eljárás szemléltetését célozzák. 1. példa Oxálsav-bisz[ 3,5 -bisz(2,3-dihidroxipropil-N-metilkarbamoil)-2,4,6-trijódanilid] a) 103 g 5-amino-trijódizoftálsavdiklorid 412 ml dioxánnal készült oldatához olajfürdőn, 80—90 °C belső hőmérsékleten 10 perc alatt, keverés közben, cseppenként 10,3 ml oxálsavdikloridot adunk 2 órás, forrón végzett keverés után, az új vegyület kikristályosodik, a kristályosodást beojtással gyorsíthatjuk. Éjszakán át, szobahőmérsékleten végzett keverés után a csapadékot leszívatjuk, és nedvesség kizárása mellett megszárítjuk. A nyers oxálsav-bisz[3,5-bisz(klórkarbonil)-2,4,6- -trijódanilid] kitermelése 88,5 g volt. Ez 10 s%-os dioxántartalom figyelembevétele mellett az elméleti kitermelés 73,6%-a. Olvadáspont: 320 °C-ig nem bomlik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
