174227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta9(11)-5-alfa-20-oxo-szteroidok előállítására
3 174227 4-jódbenzollal reagálva 21-klór-20-oxo-pregnánokká alakulnak át. A találmány szerinti eljárás többlépcsős módszer, amelyet azonban célszerűen a reakciótermékeknek az egyes reakciólépcsők utáni izolálása, illetve feldolgozása nélkül hajtunk végre. Az 1. reakciószakaszban a II általános képletű kiindulási szteroid 3/3-hidroxilcso portját invertáljuk és egyidejűleg észterezzük. A 3-hidroxilcsoport 3/3 -»• 3a izomerizálását egyidejű észterezés közben előnyösen a reagensekkel szemben közömbös oldószer, így például tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében végezzük. A 2. reakciószakaszban a kapott 3a-(m-jódbenzoil-oxi)-20-oxo-pregnánt diklór-jód-benzollal (fenil-jodid-diklorid) oldószer jelenlétében fotokémiailag halogénezzük. Alkalmasok azok az oldószerek, amelyeket a használt halogénezőszer nem támad meg, így a halogénezett szénhidrogének, például metilén-klorid vagy kloroform, és az aromás szénhidrogének, mint benzol, klór-benzol és toluol, melyeket adott esetben keverékekként is alkalmazhatunk. A reakció folyamán célszerűen közömbös gázt, mint nitrogént vagy argont vezetünk be. A 3. reakciószakaszban a kapott 9a-halogén-vegyületet ezüstsóval, mint ezüst-perkloráttal, -nitráttal vagy -acetáttal kezeljük homogén fázisban, miközben a klór oldhatatlan ezüst-klorid alakjában lehasad és kicsapódik. A homogén fázis biztosítására olyan oldószerek alkalmasak, amelyekben az ezüstsó oldódik, mint például az aceton, ecetsav és víz, illetve ezek egymással alkotott elegyei. A fentiekhez kívánt esetben még egy 4. reakciószakasz is csatlakozik, amelyben a 3a-(m-jódbenzoil)-csoportot lehasítjuk. Különösen alkalmas a lúgos elszappanosítás metanolos kálilúggal. A fentiekhez kívánt esetben még egy 5. reakciólépcső kapcsolódik, amelyben a szabad 3a-hidroxil-csoportot a kívánt savval észterezzük. A reakciót előnyösen reakcióképes savszármazékkal, mint például savkloriddal vagy savanhidriddel hajtjuk végre, bázikus reagens, például piridin jelenlétében. A kiindulóanyag előállítása 3/3-Hidroxi-18-metil-19-nor-5a-pregnánokat a megfelelő 3-oxo-vegyületek redukciójával állítunk elő. 1,5 g 18-metil-19-nor-5a-pregnán-3,20-diont 18 ml piridinben 0,15 g nátrium-bór-hidriddel 24 óráig szobahőmérsékleten redukálunk. Preparatív rétegkromatografálás után a nyerstermékből 0,86 g 160-161 °C olvadáspontú 3/3-hidroxi-18-metÜ-19- -nor-5a-pregnán-20-ont kapunk. A következő példák célja a találmány szerinti eljárás további megvilágítása. 1 1. példa 7,4 g 3/3-hidroxi-5a-pregnán-20-ont 140 ml tetrahidrofuránban oldunk, 12,5 g trifenil-foszfint és 8,2 g m-jód-benzoesavat adunk hozzá és keverés közben 7,1 ml azo-dikarbonsav-dietil-észtert csepegtetünk hozzá. A reakcióoldatot még 70 percig keverjük és 1 liter jeges vízbe öntjük. A kivált terméket leszűrjük, metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 13,5 g amorf 3a-(m-jódbenzoil-oxi)-5a-pregnán-20-ont kapunk, amely pentánból átkristályosítra 150—151,5 °C-on olvad meg. 13,5 g 3a-(m-jódbenzoil-oxi)-5a-pregnán-20-ont 2400 ml metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 8,4 g frissen előállított jód-benzoldikloridot és argongáz bevezetése közben három 300 wattos Comptalux-lámpával 10 percig besugározzuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, 1500 ml acetonban oldjuk, hozzáadunk 50 ml vízben oldott 15,3 g ezüst-perklorátot és 15 percig keverjük. A kivált ezüst-kloridot leszívatjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A 3a-(m-jódbenzoil-oxi)-5a-pregn-9(l 1) -én-20-onból vett mintát metanolból átkristályosítjuk. Ennek olvadáspontja 136-137 °C. A kapott nyers 3a-(m-jódbenzoil-oxi)-5a-pregn-9(11 )-én-20-on főtömegét 500 ml metanolban 3 g kálium-hidroxiddal 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. 4 ml jégecettel semlegesítve az oldatot bepároljuk, etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kromatografálás és aceton-hexán-elegyb ől való átkristályosítás után 4,7 g 169-170 °C-on olvadó 3a-hidroxi-5a-pregn-9(l l)-én-20-ont kapunk. 2. példa 790 mg 3a-(m-jódbenzoil-oxi)-5a-pregn-9(ll)-én-20-ont 50 ml metanolban 200 mg kálium-hidroxiddal 4 óráig visszafolyatás közben forralunk. Ecetsavas semlegesítés után az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az acetonból átkristályosított minta 168—169°C-on olvad meg. Az oldószer vákuumban történő lepárlása után a maradékot 3 ml piridinben és 1,5 ml ecetsavanhidridben 16 óráig szobahőmérsékleten keverjük, jeges vízbe öntjük, a kivált terméket leszívatjuk, szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. 322 mg 158-158,5 °C olvadáspontú 3a-acetoxi-5a-pregn-9(ll)-én-20-ont kapunk. 3. példa Az 1. példában leírtak szerint a következő vegyületeket állítjuk elő: 3.1. 3a-hidroxi-19-nor-5a-pregn-9(ll)-én-20-on, olvadáspont: 155—156 °C, előállítva 3/3-hidroxi-l 9-nor-5a-pregnán-20-on-ból (az utóbbit 19-nor-5a-pregnán-3,20-dionból állítjuk elő a 3 214 427 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás szerint piridin jelenlétben, nátrium-bór-hidriddel redukálva, olvadáspont 147,5—148 °C). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
