174214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkán és sói előállítására
3 174214 4 végezzük, például úgy, hogy a hidrogénfelvétel megszűnése után a reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, a szűrletből az oldószert lepároljuk. Párlási maradékként kristályos anyagot kapunk, amely maga a vinkán. 5 A találmány szerinti eljárás b) változata értelmében a hangyasawal végzett reduktív dehidratálás első lépéseként tulajdonképpen dehidratálási folyamat megy végbe, melyet aztán telítés követ, azonban a dehidratálással keletkezett terméket a reakcióelegytől nem io különítjük el, így a dehidratált termék telítése azonnal bekövetkezik. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyületet — mely képletben A~B jelentése (b) jelű csoport - hangyasavval, előnyösen 80%-os hangyasavval forraljuk. A 15 forralást 1/2-3 órán át végezzük. A reakcióelegy feldolgozását önmagában ismert módon hajtjuk végre például úgy, hogy a hangyasav fölöslegének egy részét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot jeges vízbe öntjük, valamilyen bázis híg vizes oldatá- 20 val, példáid nátriumhidroxid-oldattal, az elegy pH-ját enyhén alkalikussá tesszük és egy vízzel nem elegyedő iners szerves oldószerrel, például valamilyen halogénezett szénhidrogénnel, mint amilyen a diklórmetán vagy a kloroform, kimerítően extrahálunk. 25 Az (I) képletű vinkán kristályos vegyidet, melyet szükséges esetben átkristályosítással tovább tisztíthatunk. Átkristályosításra alkalmas oldószerek például az éterkötést tartalmazó szerves oldószerek, mint amilyen a dietiléter. 30 Az (I) képletű vinkánt különböző savakkal reagáltathatjuk, adott esetben valamilyen oldószer jelenlétében, így a vinkán különböző savaddíciós sóit állíthatjuk elő, melyek túlnyomóan kristályos vegyületek és könnyen azonosíthatók. Savként bármilyen szervetlen vagy szerves savat használhatunk, előnyösen hidrogénhalogenideket, mint amilyen a sósav. Oldószerként előnyösen valamilyen alifás alkoholt, mint amüyen az etanol, használunk. Az (I) képletű vinkánból valamilyen alkalmas módon kvaterner sókat is képezhetünk. A kvaterner sóképzést például egy alkilhalogeniddel, előnyösen valamely 1-6 szénatomos alkiljodiddal végezhetjük. A sóképzést úgy hajthatjuk végre, hogy a vinkánt valamilyen iners szerves oldószerben, előnyösen egy alifás ketonban, mint amilyen az aceton, oldjuk és ehhez az oldathoz adjuk hozzá a kvaternerező szert. A vinkán kvaterner sói jól definiált olvadáspontú kristályos vegyületek. A találmány szerinti eljárással előállított új (I) képletű vinkán és sói gyógyászati hatással rendelkeznek. A vinkán-hidrogénklorid hemodinamikus hatását 8 altatott kutyán vizsgáltuk (pentobarbitál 30 mg/kg i. v.). Az anyagot 1 mg/kg-os intravénás dózisban adtuk be és a következő paramétereket regisztráltuk: artériás vérnyomás (MABP), pulzusszám (HR), artéria carotis interna véráramlása és érellenállása (CBF és CVR), az artéria femoralis véráramlása és érellenállása (FBF és FVR). Meghatároztuk a kezelés előtt, valamint az anyag beadása után a 3., 5., 10-, 15. pecben mért értékeket. A változást %-osan értékeltük. Az alábbi táblázat a 8 kísérletből számolt átlagot és szórást mutatja. Perc 3 5 10 15 Mabp +4,1± 3,8 +2,4+3.0 ±2,2±4,0-0,9±1,0 HR ♦0,o± 9,3 —9,2±2,2-9,0±1,8 —11,2±4,2 CBF +10,1± 3,2 +5,4±2,4 +8,1 ±4,2 +5,7±3,5 CVR —9,5± 2,8 —0,8±2,6 —4,6±2,6 —4,8±3,3 FBF —8,0±18,3 +0,9±4,2 —3,4±3,2 +2,0±4,0 FVR +4,4± 8,3 +0,8±4,3 +4,7+3,6 +0,9+4,0 Az eredményekből megállapítható, hogy az anyag kis mértékben csökkenti a pulzusszámot és bizonyos 45 mértékű értágító hatással rendelkezik (5—10%) a cerebrális érterületen. Az anyagok hatásos dózisa 1 —5 mg/kg testsúly között terjedhet intravénás és orális adagolási mód mellett. A dozirozást azonban mindenkor a beteg szűk- 50 ségletei és az orvos tapasztalatai alapján, az adott eset követelményeinek megfelelően választjuk meg. Megjegyezzük, hogy a fentiekben megadott dózishatárok semmiképpen sem jelenthetik találmányunk vagy alkalmazásának korlátozását. 55 A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű vinkánt és sóit, mint hatóanyagot a gyógyászatban szokásos parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd ’ agy folyékony hordozóanyagok- 60 kai és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, 65 2 olívaolaj stb., gumiarábikumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.), vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatinkapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat, vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, mely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítmé+r'ekké alakításához szükséges szitálását, keverés* . gitt., lálását és préselését vagy feldolgozását. A ! szítmén.' -két további szokásos gyógyszeripari «"■eveteteknek "ethetjük alá (például sterilezés).
