174188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás d-lizeksav előállítására
3 174188 4 ergotamin és 38%-a ergotaminin, amely az ergotamin jobbra forgató izomerje, egy d-lizergsav-származék. A fenti összetételű nyers ergotamin hidrazin jelenlétében végzett hidrolízisével összesen 85% lizergsavat kapnak, amely 6,5 :3,5 súlyarányban tartalmaz d-lizergsavat és d-izolizergsavat. Ezért elméletileg is csak 55,25% d-lizergsav állítható elő az alkalmazott kiindulási anyagból. Tekintettel arra, hogy alapos tisztításra van szükség ahhoz, hogy viszonylag elfogadható tisztaságú d-lizergsavat kapjanak — [u]d°=+45,5° (c = 0,41, piridinben) - veszteségek lépnek fel, s az elérhető termelés mindenképpen 55% alatt van. A találmány célja eljárás d-lizergsav előállítására peptid- és alkanolamid-típusú, a természetben előforduló anyarozsalkaloidokból, nyers alkaloidokból, szaprofitikus termesztésből származó alkaloid-keverékből, főként azonban a természetes anyarozsalkaloidok leválasztása után nyert anyalúgból. A találmány szerint úgy járunk el, hogy az anyarozsalkaloidokat alkálifémhidroxiddal és alkálifémditionittal magas hőmérsékleten vizes oldatban és inert atmoszférában hidrolizáljuk, a kapott elegyet koncentráljuk és lehűtjük, amikor az alkálifémüzergátból a gyanta-tartalmú fázis kiválik és ezt a fázist porózus géllel töltött oszlopon a szennyeződésektől kromatográfia útján tisztítjuk, végül a kapott d-lizergsav-alkálifémsóból valamely alkálifémhidrogénszulfittal a savat felszabadítjuk. 6-8 mólfliter alkálifémhidroxid-koncentrádót alkalmazva a hidrolízis 98 °C hőmérsékleten 30—60 percig tart. A hidrolizálásnál kapott elegyből a d-lizergsavat oly módon nyerjük ki, hogy a hidrolizált elegyet közel 40 °C-ra lehűtjük és vákuumban a kiindulási térfogatnak közel a felére töményítjük, 0-5 °C-ra hűtjük és az alkálifémlizergátot szüikagéllel vagy előnyösen Sephadex Gel G—10-el töltött oszlopon kromatografáljuk. A kromatografáláshoz a porózus gélnek a lizergsavhoz való súlyarányát 30 :1 -80 :1 között, előnyösen 65 :1-re állítjuk be. Az eluálást vízzel, etanollal vagy propanollal, előnyösen vízzel végezzük. Az eluátum fluoreszcens részét telített vizes alkálifémhidrogénszulfit-oldattal savanyítjuk, amikor a lizergsav kristályos alakban kiválik. A kitermelés 81-86,5% között van. A találmány szerinti eljárásnál a szakember számára meglepő, hogy a hidrolízis során egyidejűleg a d-lizergsav képződése számára kedvező izomerizáció is bekövetkezik. így ha kiindulási anyagként 64% balraforgató és 36% jobbraforgató alkaloidból álló alkaloidkeveréket alkalmazunk, és izomerizáció nem menne végbe, elméletileg legfeljebb 66,5% d-lizergsavat kaphatnánk. Meglepő módon azonban a találmány szerinti eljárás 81%-os termeléssel szolgáltatja a d-lizergsavat. A találmány szerinti eljárás előnyei az alábbiakban foglalhatók össze: A hidrolízis rövid idő alatt lejátszódik, a reakdóelegy térfogata viszonylag csekély, s a reakció során nem képződnek rosszul oldódó hidrazidok. Nagy jelentősége van az alkalmazott vizes alkálifémhidroxid-oldat, előnyösen káliumhidroxid-oldat kezdeti koncentrációjának, mivel ilyen módon a hidrolízis utáni elegy betöményítésekor kvantitative kiválik a d-lizergsav káliumsója, s az anyalúgban maradnak vissza a szennyeződések és a káliumhidroxid feleslege, amelyet ezért nem kell közömbösítenünk. A találmányt az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 28 g hulladék-ergot-bázist, amely 75,9% alkaloidot, ebből 35,8% ergokomin, 19,5% ergokripton, 8,8% ergotamin és összesen 36% megfelelő jobbraforgató alkaloid, tartalmaz, 300 ml (7 mól) káliumhidroxid-oldat és 3 g nátriumditionit elegyében szuszpendálunk és 1 órán át sötétben, inert atmoszférában, visszafolyató hűtő alatt 98 °C-on keverjük. A hidrolizátumot 40 °C-ra hűtjük, vákuumban a kiindulási térfogat felére töményítjük és egy éjszakán át hűtőszekrényben 0—5 °C-on tároljuk. A kivált gyantát 120 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját koncentrált ecetsavval 10-re állítjuk. Az oldatot 9 cm átmérőjű 518 g vízzel nedvesített Sephadex Gel G—10-el töltött oszlopra öntjük. Vízzel eluálunk és az első 1400 ml eluátumot eldobjuk. Az ezt követő 1400 ml fluoreszcens eluátum tartalmazza a d-lizergsavat. Ezt az eluátumot 0,3 g aktívszénnel kezeljük, telített nátriumhidrogénszulfit-oldattal savanyítjuk és éjszakán át 0-5 °C-on hűtőszekrényben tároljuk. A kivált d-lizergsavat leszűrjük, hideg vízzel mossuk és foszforpentoxid fölött szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 7,82 g d-lizergsavat kapunk. A kapott d-lizergsav fajlagos forgatása [ajp0 =+34° (c = 0,41, piridinben). Az anyalúg betöményítésével és ismételt kristályosítással még 0,10 g d-lizergsavat kapunk. A teljes kitermelés 81%. 2. példa 20 g hulladék-ergozin-bázist, amely 68% alkaloidot, ebből 28% ergozin, 18,3% ergokomin, 15,1% ergokriptin, 2,3% ergotamin és összesen 33% megfelelő jobbraforgató alkaloid, tartalmaz, 240 mi (7 mól) káliumhidroxid-oldat és 3 g nátriumditionit elegyében szuszpendálunk és az 1. példában leírt módon nyers káliumlizergáttá dolgozzuk fel. A káliumlizergátot 70 ml n-propanolban oldjuk és 6 cm átmérőjű, n-propanollal nedvesített 250 g szilikagéllel (Hermann, NSZK, szemcseméret: 0,1 -0,3 mm) töltött oszlopra öntjük. Az eluálást 10 ml/perc sebességgel n-propanollal végezzük. Az első 440 ml narancssárga színű eluátumot eldobjuk. Az ezt követő 1200 ml eluátumot vákuumban 50 °C-on szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml 2%-os vizes ammóniumhidroxid-oldatban oldjuk, 0,3 g aktívszénnel szintelenítjük és telített nátriumhidrogénszulfit-oldattal savanyítjuk. Az oldatot 24 órán át 0—5 °C-on hűtőszekrényben tároljuk, a kikristályosodott d-lizergsavat leszűrjük és vákuumban foszforpentoxid fölött szárítjuk. Ily módon 5,51 g d-lizergsavat (95%-os tartalommal) kapunk, melynek fajlagos forgatása [a]^0 = *40 (c = 0,41, piridinben). Az anyalúg betöményítésével 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
