174185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-származékok előállítására
9 174185 10 A fenti anyag 32 grammját 4 liter etil-acetátban légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 10 g 5%-os palládiumosszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az oldószer ledesztillálása után 32 g 7-[ 5a-acetoxi-20-dimetoxi-metil-3a- (2-tetrahidro-piranil-oxi)-l a-ciklopentil]-heptán-l -sav-metil-észtert lapunk. Ezt az [ö]d° = +34,3 ° (c= 1,95, kloroform) optikai aktivitású anyagot olajfürdőn 60%-os ecetsawal 30 percig tartó melegítéssel 7-[5a-acetoxi-2/3- formil-3a-(hidroxi)-l a-ciklopentil]-heptán-l -savvá alakítjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a kondenzációs művelethez. 4. példa 9a, 11 a,15-Trihidroxi-l 6-metoxi-proszt-l 3 transz-én-l-sav-metil-észter [(15 S, 16 S), (15 S, 16 R), (15 R, 16 S) és (15 R, 16 R) izomerek] előállítása A) A 3. példa A) pontja szerint előállított polárosabb (azaz [a]ß = +8,3° optikai aktivitású) 16C-izomert nátriumbórhidriddel redukáljuk a 2. példa A) pontjában leírt eljáráshoz hasonlóan. A kapott 9a-acetát-származékot metanolos káliumkarbonáttal részlegesen hidrolizáljuk, így a cím szerinti vegyület izomer észtereinek elegyéhez jutunk, amelyek a 16-helyzetben azonos abszolút konfigurációjúak, a 15-helyzetben ellentétes abszolút konfigurációjúak. A két 15 C izomert a 2. példa A) pontjában leírt módon preparatív vékonyrétegkromatográfiával választjuk szét, és ezek a következő jellemzőkkel rendelkeznek: a) kevésbé poláros termék (olaj): I«®» = +6,1° (c = 1,47, kloroform). Infravörös abszorpciós spektrum adatai (tisztán): a legjellemzőbb abszorpciós sávok a következő frekvenciáknál (cm-1) találhatók: 3400 (széles sáv), 2920, 2845, 1745, 1670, 1460, 1440, 1260 (széles sáv), 1200, 1175, 1095 (széles sáv), 1030, 970. MMR-spektrum adatai: a legjellemzőbb abszorpciós csúcsok CDCU-ban a következő - Ô egységekben kifejezett — frekvenciáknál találhatók: 0,91—1,12, 2,84, 2,90, 3,34-3,46, 3,68-3,80, 4,40, 5,52- -5,78. b) polárosabb termék (olaj): [ajé0 - +19,3° (c = 1,8, kloroform). Infravörös abszorpciós spektrum (tisztán): a legjellemzőbb abszorpciós sávok a következő frekvenciáknál (cm-1) találhatók: 3380 (széles sáv), 2920, 2850, 1740, 1670, 1460, 1440, 1260, 1190, 1170, 1090, 1025, 970, 800. MMR-spektrum adatai: a legjellemzőbb abszorpciós csúcsok CDCl3-ban a következő - S egységekben kifejezett — frekvenciáknál találhatók: 0,91-1,12, 2,90, 2,95, 3,35-3,47, 3,68-3,84, 4,38, 5,43- -5,74. B) A 3. példa A) pontja szerint kapott kevésbé poláros ([oOd=+690, optikai aktivitású) 16C-izomert nátriumbórhidriddel redukáljuk, és utána metanolos káliumkarbonáttal részlegesen hidrolizáljuk, így a 16 C-helyzetben azonos abszolút konfigurációjú és 15 C-helyzetben ellentétes abszolút konfigurációjú izomer prosztánsav-észterek elegyéhez jutunk. A két izomert preparatív vékonyrétegkromatográfiával választjuk szét, és a következő jellemzőkkel rendelkező anyagokat kapjuk: c) kevésbé poláros termék (olaj): [ú]d° = +13,5° (c = 0,96, kloroform). d) polárosabb termék (olaj): [“Id0 =+19,7° (c = 0,66, kloroform). Ez a két izomer az A) pontban leírt izomerekével azonos infravörös és MMR spektrummal rendelkezik. 5. példa 9a-acetoxi-l 1 a-hidroxi-16-fenoxi-l 5-oxo-proszta-5 -cisz, 13-transz-dién-1 -sav-metil-észter (16 R és 16 S izomerek) előállítása Az 1. példában leírt eljárás szerint, de (3-metoxi-2-oxo-heptil)-foszfonsav-dimetil-észter helyett (3-fenoxi-2-oxo-heptil)-foszfonsav-dimetil-észtert használva, a 9a-acetoxi-l la- hidroxi-16-fenoxi-l 5- -oxo-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-l -sav-metil-észtert (16 R és 16 S izomerek) 65%-os hozammal nyerjük. A két izomert ebben az esetben nem választjuk szét. Az izomer-elegy a következő jellemzőkkel rendelkezik: MMR-spektrum adatai: a legjellemzőbb abszorpciós csúcsok CDCl3-ban a következő - S egységekben kifejezett - frekvenciáknál találhatók: 0,9, 2,05, 3,70, 3,8—4,3, 4,64, 5,1-5,5, 6,66, 6,8-7,6. A mikroanalitikai adatok egyeznek a C29H40O7 elméleti összegképlettel. 6. példa 9a,11 a,l 5-Trihidroxi-l 6-fenoxi-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-l -sav-metil-észterek [(15 S, 16 S és 16 R) és (15 R, 16 S és 16 R) izomerek ] előállítása A 2. példában leírtakkal azonos módon az 5. példa szerint nyert 10 g 9a-acetoxi-l la-hidroxi-- 16-fenoxi-l 5-oxo-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-l -sav-metil-észtert (16 C-izomerek keveréke) nátriumbórhidriddel redukálunk —78 °C-on. A négy izomer 9a-acetoxi-l la, 15-dihidroxi-l 6-fenoxi-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-l-sav-metil-észter elegyét tartalmazó terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Dietil-éter/hexán eleggyel eluálva két izomerelegyet kapunk. A két elegy mindegyike egy-egy olyan vegyületpárt tartalmaz, amelyek egy páron belül a 15 C-helyzetben azonos abszolút konfigurációval és aló C-helyzetben ellentétes konfigurációval rendelkeznek. Az elsőként eluált elegy 4,3 g olaj, amely a következő jellemzőkkel rendelkezik: MMR-spektrum: a legjellemzőbb abszorpciós csú-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
