174147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin-trifoszfát-fémkomplexek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 174147 4 ben azonban nem voltak előállíthatok a jelentéktelen kitermelés miatt. Kísérleteink során úgy találtuk, hogy az ATP molekulák különböző részei között létrejövő hidrogénhíd-kötések és bizonyos fotoszenzibilizádós effektusok hatására megváltozott a P és O-atom polaritása. Nyilvánvaló tehát, hogy a P és O-atomok közötti elektron eloszlás illetve egyéb elektron-effektusok megváltozásáról van szó. A jelen találmány alapja, hogy ugyanezek a hatások — azaz a nagy energiájú foszfát-észter kötésviszonyok megváltoztatása - paramágneses fémionokkel való komplexképzéssel is létrehozhatók. Ily módon olyan ATP-molekula populáció hozható létre, melynek tagjai energiaeloszlásban és így finomszerkezetben egymástól stabilisán különböznek. Ezekkel az ATP-homológokkal lehetővé válik, hogy a legkülönbözőbben differenciált sejtek megfelelő receptoraira hatva befolyásoljuk a sejt energia- illetve anyagcseréjét. További célja a komplexek kialakításának, hogy a specifikus biológiai hatást végző nyomelemeket ATP-komplex formában juttassuk a sejtek megfelelő receptoraihoz. A fémion itt lokalizálódik, ily módon az időponttól kezdve vizsgálható biológiai hatása, adott esetben radioaktiv formában. Ezenkívül a nyomelem komplexképzéssel alacsonyabb (azaz biológiailag értékesebb) valencia állapotban stabilizálható, azaz a szervezetbe való bejuttatás helyétől a célsejt receptoráig való szállítódása alatt megvédhető a különböző fiziko-kémiai támadásoktól. A komplexeket a következő módszerrel állíthatjuk elő: ATP-t vagy valamely sóját, előnyösen valamely vízoldható sóját a kívánt fém valamely sójával elegyítjük vizes oldatban. A reakciót célszerűen 0-10 °C körüli hőmérsékleten végezzük, majd acetonnal kicsapjuk. A reakciók kitermelése jó, 65—85% között van, és a kapott anyag jól definiált, szilárd kristályos formában van. A találmány szerint előállított vegyületek széles hatásspektrummal rendelkeznek. így többek között e vegyületek az élő sejtek energiaállapotát, azaz a szervezet anyagcseréjét befolyásolják. Ily módon például az agyi keringési és anyagcsere zavarok (aerobrovaszkuláris és cerebroszklerotikus megbetegedések) kezelésére, csonttörések, csontritkulások, csontokban képződött ciszták csontszövetének regenerálására, egyes differenciált sejtek működésének stimulálására vagy gátlására, illetve teljes megszüntetésére használhatók. így például az ATP-Co-komplex intravénás vagy intramuszkuláris adagolás esetén 5-10mg/nap dózisban igen előnyösen alkalmazható az agy keringési zavarainak (főleg ischaemiás és anoxiás károsodásainak) kezelésében. Klinikai vizsgálatok során, intramuszkulárisan illetve intravénásán adagolva, e vegyület a kezelt betegek 67,6%^át tette rehabilitálhatóvá, míg az ismert Complamin 72,4%-os, a Xavin pedig 47,5%-os rehabilitációt eredményezett. Megjegyzendő ugyanakkor, hogy a találmány szerinti vegyülettel csak olyan betegeket kezeltek, melyeknél a Xavin vagy Complamin már hatástalannak bizonyult. Külön kiemelendő, hogy négy önakasztott kezelt személy közül három, gyakorlatilag a klinikai halál beállta után az ATP-Co-komplexszel történő intrathecalis kezelés következtében ugyancsak rehabilitálhatóvá vált. Lényeges előny, hogy míg az ismert Xavin vagy Complamin, mint értágító fejti ki hatását, a találmány szerinti vegyületek egyben az agysejtek anyagcsere-állapotát, azaz energiaállapotát is növelik, így egyidejűleg kettős hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módszerekkel gyógyászati készítményekké dolgozhatjuk fel, melyek a hatóanyagot orális, szubkután vagy intravénás adagolásra alkalmas hordozó-, kötő-, síkosító-, ízesítő stb. anyagokkal együtt tartalmazzák. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen intravénásán adagoljuk, izotóniás sóoldatban oldva. Mivel a találmány szerint előállított vegyületek legnagyobb része vízoldható, injekcióoldat is könnyen előállítható belőlük, adagolhatok azonban szilárd formában, például tabletta, kapszula stb. alakban is. A következő példákban a találmány szerinti eljárást részletesebben ismertetjük, anélkül azonban, hogy találmányunk oltalmi körét kizárólag az ezen példákban megadottakra korlátoznánk. 1. példa 10 g ATPNa2-t és ekvivalens mennyiségű fémsót (MnS04 • 4 H20 : 3,67 g, CoCl2 • 6 H20 : 3,93 g, NiCl2 • 6H20 : 3,93 g, CuCl2 -2H20:2,80g, ZnCl2 : 2,25 g) külön-külön 50 ml, megközelítőleg 4—5 °C hőmérsékletű vízben oldjuk (szükség esetén szűrjük), majd azonnal elegyítjük. Az elegyet sós jéggel hűtött 100 ml vízmentes acetonhoz öntjük, amikor elég jól tömörülő csapadék válik ki. A csapadékot hűthető üvegszűrőn erős vákuummal gyorsan leszűrjük. Az így nyert anyagot vákuumexszikkátorban P2Os felett szárítjuk. Naponta többször leszívatjuk, így az anyag lassan bekristályosodik. A száraz terméket elporítjuk. Az egyes fémkomplexek kitermelési százaléka: Mn: 72% Co: 82% Ni: 80% Cu: 78% Zn: 65% Hasonló módon egyenértéknyi mennyiségű, előnyösen vízben oldható megfelelő fémsót használva, állíthatjuk elő az ATP U02, Cr, Fe, Th, Sr és Ca ionokkal képzett komplexeit. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
