174132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(6-hidroxi-2-bentiazolil) -N'-fenil-(vagy szubsztituált fenil) -karbamidok előállítására
5 174132 6 Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek magas forráspontú, fehér, kristályos szilárd anyagok és a következő két szintetikus módszerrel állíthatók elő. Mindkét módszernél a kiindulási anyag a 2-amino-6-hidroxi-benzotiazol, amelyet úgy kapunk, hogy kinont tiokarbamiddal kondenzálunk a J. Org. Chem. 35, 4103 (1970) folyóiratban leírt módon, vagy úgy állítunk elő, hogy 2-amino-6-metoxi-benzotiazolt demetilezünk a J. Hetero. Chem. 10, 769 (1973) folyóiratban ismertetett módon. Az első szintézisben egy karbamát-csoportot alakítunk ki a benzotiazol 2-amino-csoportjából valamely fenilkloroformáttal, például p-nitrofenil-kloroformáttal. A karbamátot ezután trimetilszililkloriddal reagáltatjuk Greber és Kricheldorf Angew. Chem. Internat. Edit., 7, 941 (1968) folyóiratban ismertetett módszere szerint. A trimetilszililcsoportnak kettős szerepe van ebben a folyamatban. Elsősorban átalakítja a p-nitrofenilkarbamát-csoportot egy izocianát-csoporttá Greber és Kricheldorf idézett cikkének megfelelően. Ezenkívül a trimetilszilil-csoport védőcsoportként is hat a benzotiazol-rész szabad hidroxil-csoportján, így megakadályozza a szabad hidroxil-csoport és a tiazol-részen képződött izocianátcsoport közötti reakciót. Az így előállított (6-hidroxi-benzotiazolil-2)-izocianátot ezután könynyen reagáltatjuk anilinnel vagy valamely megfelelően helyettesített anilinnel karbamid kialakítása végett. Víznek a reakcióelegyhez való hozzáadása a trimetilszilil-csoport hidrolízisét segíti elő és így az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket kapjuk. E szintézis lépéseit teljes egészében az 1/ reakcióvázlaton mutatjuk be. Ebben a reakciófolyamatban a klórhangyasav-fenil-észtert a p-nitro-származék képviseli. Természetesen más kloroformátokat is használhatunk karbamátok kialakítására az amino-hidroxi-benzotiazolokkal való reakcióban, így például a helyettesítetlen fenilkloroformátot vagy tolilkloroformátot. Ezekkel a más kloroformátokkal előállított karbamátok azonban magasabb reakcióhőmérsékleteket és/vagy hosszabb reakcióidőket igényelnek a trimetilszilil-vegyületnek benzotiazolil-izocianáttá való lebontására. Az 1/ reakcióvázlaton a szililezést trimetilszililklorid használatán mutatjuk be, de — ahogy Greber és Kricheldorf említett cikkéből kivehető — mono- vagy bisz-(trimetilszilil)-acetamid is használható a szililezett származék előállítására. A második szintetikus módszer (I) általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy 1—2 mc' (egészen 100%-ig terjedő moláris felesleg) fenilizocianátot (R-C6 H4 -NCO) 2-amino-6-hidroxi-benzotiazollal reagáltatunk olyan reakcióelegy előállítása érdekében, amely (III) általános képletű 6-karbamoiloxi-származékot és bizonyos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaz. Az így előállított (III) általános képletnek megfelelő N-(6-fenilkarbamoil-oxi-2-benzotiazolil)-N’-fenil-karbamidot valamely közömbös oldószerben 100 C alatti hőmérsékleten valamely bázissal kezeljük mindaddig, ameddig az a benzotiazolilkarbamid 6-fenilkarbamoiloxi-csoportja nem hidrolizálódik az (I) általános képletnek megfelelő OH-csoporttá. Az izocianát-reakcióban keletkezett 6-fenilkarbamoiloxi-vegyületet a 6-hidroxi-származékká vagy az eredeti reakcióelegyben, vagy egy elkülönített reakciólépésben hidrolizálhatjuk, amikoris a 6-hidroxi-csoport fenolos jellege előnyös a bázisban való oldásnál. A bázisban oldhatatlan vegyületet elkülönítjük és utána hidrolizáljuk. Mindenesetre előnyös, ha a hidrolizálási lépést elkülönített reakcióelegyben végezzük. A már jelenlevő (I) általános képletű 6-hidroxi-karbamid-vegyületre a jellegzetes hidrolizálási körülmények nem károsak. A fenilizocianát (R C6 H4 —NCO) és a 2-amino-6-hidroxi-benzol közötti reakcióban a benzotiazol 2-amino-csoportja sokkal gyorsabban reagál, mint a 6-hidroxi-csoport. így egyetlen mólnyi fenilizocianáttal való reakció esetén a fő reakciótermék az N-(6-hidroxi-2-benzotiazolil)-N,-fenil-karbamid lesz. A hidroxil-csoport és a fenilizocianát közötti reakció is azonban mérhető reakciósebességgel megy végbe. Egyetlen mólnyi izocianát használata esetén a fő reakciótermék az (I) általános képletű karbamid, de jelen lesz még 2-amino-6-karbamoiloxi-benzotiazol, N-(6-karbamoiloxi-2-benzotiazolil)-N’-fenil-karbamid is és reagálatlan 2-amino-6-hidroxi-benzotiazol kiindulási anyag is. Elegendő fenilizocianátot vagy helyettesített fenilizocianátot kell alkalmazni ahhoz, hogy a benzotiazol 2-amino-csoportja reagáljon a megfelelő karbamid előállítása érdekében, előnyösen 25—100súly% izocianátot alkalmazunk a sztöchiometrikus mennyiségre vonatkoztatva. 100%-nál nagyobb sztöchiometrikus felesleg alkalmazására (2 mól egy mól aminobenzotiazolra számítva) nincs szükség, mivel 2 mól fenilizocianáttal (vagy helyettesített fenilizocianáttal) az összes benzotiazol átalakítható a (III) általános képletnek megfelelő 6-karbamoiloxi-karbamiddá. Amennyiben 2 mólnál kevesebb, de 1 mólnál több izocianátot használunk 1 mól benzotiazolra, a reakcióelegy mind 6-hidroxi-, mind pedig 6-karbamoiloxi-származékokat tartalmaz. Egyes esetekben annak érdekében, hogy megfelelő mennyiségű kívánt 6-hidroxi-vegyületet kapjunk, arra van szükség, hogy az izocianát-reakcióban képződött 6-karbamoiloxi-származékot elhidrolizáljuk valamely bázis segítségével, közömbös oldószerben 100° C alatti hőmérsékleten. A hidrolízist addig folytatjuk, ameddig lényegében az összes 6-karbamoiloxi-vegyület a kívánt (I) általános képletű 6-hidroxi-vegyületté nem alakul. Használható közömbös oldószerek a víz és a rövidszénláncú alkanolok, előnyösen a metanol és az etanol. A fenti reakció során használható megfelelő bázisok az alkálifémhidroxidok, így a kálium- vagy a nátriumhidroxid, alkálifémalkoholátok, így a káliumetilát, nátriummetilát és hasonlók, alkálifémkarbonátok, így kálium- és nátriumkarbonát, ammóniumhidroxid és helyettesített ammóniumhidroxidok, így a trietilammóniumhidroxid, trimetilammóniumhidroxid és hasonlók. A reakciót szokásosan az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén, például metanol esetében 65° C-on, víz esetén pedig 100° C-on, végezzük. Mint ismeretes, minél magasabb a visszafolyatási hőmérséklet, annál rövidebb időre van szükség a hidrolízis teljessé tételére. Hasonlóan fontos a bázisnak a közömbös oldószerben való oldhatósága, az alkálifémhidroxidok jobb oldhatóságuk miatt alkalmasabbak, mint a karbonátok. Hidroxidok alkal5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
