174130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-acilamido-3-(5-oxo-6-hidroxi-4,5-tihidro-1,2,4-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-származékok előállítására
9 174130 10 poláros közegben a megfelelő 3-merkapto-l,2,4-triazin-származékkal reagáltatjuk és így helyettesítjük az acetoxi-csoportot. A kívánt 3-helyettesített cefalosporin-származékot ezután elkülönítjük. Ezt a reakciót úgy végezzük, hogy az oldott reakciópartnereket megfelelő hőmérsékleten, előnyösen 15 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, addig reagáltatjuk, ameddig a legjobb kitermelést el nem érjük. A reakcióban résztvevő anyagokat előnyösen olyan moláris arányban alkalmazzuk, hogy 1 mólegyenértéknyi mennyiségű 3-acetoxicefalosporint számítunk 1-10 mólegyenértéknyi 3-merkapto-l ,2,4-triazinra. Előnyösen úgy végezzük a reakciót, hogy a reagenseket mólegyenértéknyi mennyiségben vagy a triazint csekély feleslegben alkalmazzuk. A reakcióelegy pH-ját előnyösen 5,0 és 8,0 között tartjuk. Úgy tűnik, hogy a reakció poláros vagy ionos lefolyású, ezért előnyös valamely poláros közeg alkalmazása a reakciónál. Ez elősegíti a kívánt reakció lefolyását, víz használata erre a célra előnyösnek látszik, de más jellegzetes és jól ismert poláros oldószerek is használhatók. A reakció elősegítésére a 3-merkapto-l ,2,4-triazin-származékot feleslegben is alkalmazhatjuk. A keletkező reakcióterméket különböző módszerekkel nyerhetjük ki a reakcióelegyből. Ilyen módszerek a kristályosítás, ionoforézis, papírkromatográfia és az ioncserélő gyantákon történő kromatográfia. A helyettesítési reakció mind 7-amino-, mind pedig valamely 7-acilamido-cefalosporánsav esetén alkalmazható. Abban az esetben, ha 7-ACA-t használunk, a keletkező terméket ezután acilezhetjük. A cefalosporinok 7-amino-csoportjának az acilezése r1 ómért reakció és oly módon végezhető, hogy a cefalosporint a kívánt acil-vegyületet adó savhalogeniddel vagy kevert anhidriddel kezeljük. A találmány szerinti eljárásnál különleges acilezési i,. Vc/rn használunk. Az (I) általános képletű vegyületek maguk antibiotikus hatásúak és/vagy közbenső termékek antibiotikus hatású vegyületek előállításánál. Különösen azok a vegyületek mutatnak antibiotikus hatást, amelyeknél R2 hidrogénatom vagy valamely alkálifém-kation. Azok a vegyületek, amelyekben R2 hidrogénatomtól vagy alkálifémkationtól eltérő jelentésű, ilyen vegyületekké alakíthatók az előzőekben leírt módszerekkel. A következő táblázatban az (I) általános képletű vegyületek legkisebb gátlókoncentrációit (MIC = minimum inhibitory concentration) mutatjuk be mikrogramm/milliliter dimenzióban (mcg/ml) valamely Gram-negatív organizmus, így Escherichia coli és valamely Gram-pozitív organizmus, így a penicillin-rezisztens Staphylococcus aureus ellen. A MIC értékeket Bryson és Szybalski által leírt (Science, 116, 45 (1952)] leírt úgynevezett Gradient Plate módszerrel határoztuk meg. Táblázat Antibiotikus hatás (la) képletű vegyület 5 10 15 Legkisebb gátlókoncentráció (mcg/ml) R Rí Escherichia coli Staphylococcus aureus C1H.H-ch3 50 15 H-CO-ch3 12,2 0,2 2,5-diklórfenil-tioacetil-ch3 20,5 0,6 2,5-diklórfenil-tioacetil-c2h5 22,5 0,7 a-hidroxifenil-acetil-ch3 4,0 0,7 a-hidroxifenil-acetil- (Na-só)-ch3 4,5 0,9 a-formiloxifenil-acetil-ch3 3,5 4,0 a-(terc-butiloxi-karbonilamino)-fenilacetil-ch3 130 0,5 a-aminofenil-acetil-ch3 5,3 2,0 2-tienilacetil-ch3 1,5 0,3 2-tienilacetil-c2hs 3,0 0,5 4-aminometil-fenilacetil-ch3 3,0 0,5 25 45 a-[3-(4-klór- 50 benzoil)-3-metil-1-ureido]fenilacetil-CH3 4,5 4,0 55 a-(3-furoil-l-ureido)-fenilacetil-CH3 8,3 7,0 a-[3-(2-klór- 60 benzoil)-3-metil-1 -ureido]-fenilacetil-ch3 5,7 5,5 lH-tetrazol-acetil-ch3 0,8 0,5 5
