174129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású gyógykészítmények előállítására
174129 12 Számított: C = 54,42, H = 3,55, Cl = 17,85, Talált: C =54,17, H = 3,48, Cl = 17,95. 13 liter etilacetáthoz 851,1 g (2,59 m) 7-amino-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)- 3-cefem-4-karbonsavat és 1,361 g (10,37 m) mono-trimetilszilil-acetamidot adunk és a keveréket 50 °C-on addig kevertetjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Az oldatot lehűtjük 20°C-ra és 514 g (2,59 m) O-formil-mandulasavkloridot adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a reakcióoldat hőmérsékletét jéghűtéssel körülbelül 20-25 °C között tudjuk tartani. A mandulasavklorid hozzáadása után a reakciókeveréket 1,5 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten. Ezután 5 liter vizet adunk a reakcióelegyhez, majd körülbelül 10 percig kevertetjük. Elválasztjuk a szerves fázist és vízzel kétszer átmossuk. Az egyesített mosófolyadékokat 1,5 liter etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot egyesítjük a mosott szerves fázissal. Az egész elegyett magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk 25 °C-os vízfürdő felett. Ekkor 1,460 g 7-{D-2-formi 1 o xi - 2 -f e nilacetamido)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-ütiometil)- 3-cefem-4-karbonsav terméket kapunk sárga habként, amelyet a következő magmágneses rezonancia spektroszkópia maximumok (DMSO) körülbelül 5 3,60 (s, 2), 6 3,84 (s, 3) 8 4,28 (s, 2), 5 5,02 (d, 1), 5 5,70 (q, 1), S 6,15 (s, 1), 6 7,45 (s, 5), 6 8,38 (s, 1), 6 9,40 (d, 1) és az alábbi ultraibolya maximum jellemez: körülbelül Elem = 180, metanolban. A terméket 5 liter acetonban oldjuk és az oldatot 430 g (2,59 m) nátrium-2-etilhexanoát 5,4 liter acetonnal képzett oldatával keverjük. Az egyesített oldatokat beoltjuk és jégfürdőn 1,5 óra hosszat kevertetjük. A kristályos 7-(D-2-formiloxi-2- -fenilacetamido)- 3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav nátriumsó csapadékot megszűrjük és 5 liter acetonnal mossuk. A kristályos sót egy éjszakán át vákuumszekrényben szárítjuk 40 °C-on. A hozam 1,060 g (80%), olvadáspont körülbelül 182-184 °C. A terméket a következő magmágneses rezonancia maximumok (DMSO) körülbelül 5 3,36 (d, 2), 6 3,90 (s, 3), 5 4,35 (d. 2), Ô 4,87 (q, 1), Ő 5,56 (q, 1), 5 6,18 (s, 1), 6 7,40 (s, 5), 8 8,35 (s, 1), 5 9,35 (d, 1), és az alábbi ultraibolya maximum jellemzi: körülbelül E = 208, etanolban. Alternatív módon, az utóbbi részben az acetont aceton : izopropanol 1 : 1 arányú elegyével helyette síthetjük, ekkor 85%-os kitermeléssel kapjuk meg a 7 -( D- 2-formiloxi-2-fenilacetamido)-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav nátríumsót. 11 2. példa Nátriumkarbonát - O-formil-antibiotikuzn-só gyógyszerkészítmények előállítása 1 kg száraz 7-(D-2-formiloxi-2-fenilacetamido)-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)- 3-cefem-4-karbonsav nátriumsót átbocsájtunk egy 60-100 mesh jelzésű szitán (U.S. szitaméret) és egy rozsdamentes acél mechanikus keverőben 54 g nátriumkarbonáttal keverjük össze. Az összekevert gyógyszert ezután steril üvegcsékbe töltjük a kívánt üvegenkénti dózis-egységnyi mennyiségben. 3. példa Trisz(hídroximetil)-aminometán — O-formil-antibiotikum-só gyógyszerkészítmény előállítása 1 kg száraz, vízmentes kristályos 7-(D-2-formiloxi-2-fenilacetamido)-3-(l -metil- 1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav nátriumsót átbocsájtunk egy 60-100 mesh jelzésű szitán (U.S. szitaméret) és 237 g trisz(hidroximetil)-aminometánnal keverjük össze egy mechanikus keverőben. Az antibiotikummal való összekeverés előtt a trisz-puffert egy 50 mesh jelzésű szitán bocsájtjuk keresztül. Az Összekevert, száraz gyógyszert steril üvegcsékbe mérjük, a kívánt dózis-egységekben. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás száraz 7-(D-2-formiloxi-2-fenilacetamíd o ) - 3 -( 1 -metil-1 H-tetrazol- 5 -ilí iometil )- 3-cefem-4-karbonsav nátriumsót tartalmazó antibiotikus gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-(D-2-formiloxi-2-fenilacetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)- 3-cefem-4-karbonsavat valamely szerves sav nátriumsójával reagáltatunk, szerves oldószer jelenlétében a reakcióelegyből száraz formában elválasztjuk a 7-(D-2-formiloxi-2-fenilacetamido)- 3-(l-metil-1 H- tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav nátriumsót, átkristályosítjuk, szárítjuk és a száraz 7-(D-2-formiloxi-2-fenilacetamido)-3- < 1 -metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)- 3-cefem-4-karbonsav nátriumsót valamely alkálifémkarbonáttal vagy trisz(hidroximetil)-aminometánnal keverjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szerves sav nátriumsójaként nátrium-2-etilhexanoátot használunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként acetont használunk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként aceton-izopropanol elegyet használunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkálifémkarbonátként nátriumkarbonátot használunk. 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
