174113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (L)-1-(4-hidroxi-fenoxi) -2-hidroxi-3-izopropil-amino-propán előállítására
9 174113 10 1. példa 4,5 g (±)-l-(4-hidroxi-fenoxí)-2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propánt 30 ml metanolban oldunk és hozzáadjuk 8,1 g (±)-di-0,0’-p-toluoil-D-borkősav 25 ml metanollal és 25 ml vízzel készült oldatát. Az oldatot vízsugár-vákuumban enyhe zavarosság fellépéséig bepároljuk, majd kristályosítás céljából 0°-on 15 óráig állni hagyjuk. A kivált kristályokat lesavatjuk és metanol/víz 1 :1 arányú elegyéből kétszer átkristályosítjuk. 3,7 g (-)-l-(4-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-(izopropü-amino)-propán- (+)-di-0,0’-p-toluoil-D-hidrogén-tartarátot kapunk, olvadáspont 134—137°. A szabad enantiomer bázis izolálása céljából a sót felvesszük 2n sósavval és etil-acetáttal kirázzuk. Ebből a kivonatból a (+)-di-0,0-p-toluoil-D-borkősav regenerálható. A sósavas oldatot tömény ammóniával meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vízsugár-vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,0 g tiszta (_).l.(4-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propánt kapunk, olvadáspont 129—130°. [a]o0= -0,9 ± 0,5° (1%-os metanolos oldat). A fumársawal előállított semleges fúmarát metanol/éterből kristályosítható ki, olvadáspont 210- —211°, [a]o°=—21,5 ± 0,5° (1%-os metanolos oldat), a vegyület hidrokloridja 125-126°-on olvad, [alD0=± 1/ (1%-os metanolos oldat). 2. példa 6,0 g 157—160°/186—187° olvadáspontú l-[p-(/3- -D-glüko-piranozidil-oxi)-fenoxi]-3-izopropil-amino-2- -propanol diasztereomert 20 ml 1 N kénsavban oldunk és 3 óráig 80°-on melegítünk. Utána a reakdóelegyet lehűtjük és tömény ammóniával meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és vízsugár-vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 2,0 g (—)-l-(4-hidr oxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propánt kapunk, [a]^°=-0,9 ± 0,5° (1%-os metanolos oldat). A fumársawal előállított semleges fumarát metanol/éterből kristályosítható ki, olvadáspont 210-211°, [ú]d0= -21,5 ± 0,5° (1%-os metanolos oldat). A reakcióban használt kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: 27,2 g (0,1 M) hidrokinon-ß-glüko-piranozidot és 250 ml epiklórhidrint 1,0 liter etanolban oldunk, hozzáadunk 6,9 g (0,05 M) kálium-karbonátot és visszafolyatás közben 6 óráig forraljuk. A kivált csapadékot leszívatjuk. A szűrletet vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és szűrjük. A szűrletet lehűtjük és zavarosság fellépéséig étert adunk hozzá. A kivált reakcióterméket leszívatjuk és éterrel mossuk. 4{2,3-Epoxi-propoxi)-fenil-0-D-glüko-piranozidot kapunk a két lehetséges diasztereomer elegyének formájában. A fenti diasztereomer-elegy 25 g-ját 300 ml metanolban oldjuk és 18,5 g izopropil-aminnal 6 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakdóelegyet szárazra pároljuk. A maradékot 35 ml vízben oldjuk és acetonban oldott 1,6 g ciklohexil-szulfaminsavat adunk hozzá. Az oldathoz zavarosság fellépéséig acetont adunk. Kristályosítás céljából az elegyet 0°-on 15 óráig állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk és aceton/vízből átkristályosítjuk. A termék a további műveletek számára nem kívánatos diasztereomerekből áll. A kristályosításkor kapott anyalúgokat egyesítjük. Vízsugár-vákuumban bepárolva szirupot kapunk, melyet 50 ml vízben oldunk. Az oldatot 200 ml Amberlite IRA-400 (erősen bázikus, trimetil-ammónium-csoportokat tartalmazó ioncserélő, szemcseméret 0,38—0,45 mm) oszlopon átszűrjük. Az oszlopot vízzel addig mossuk, míg a szabaddá vált bázis teljesen eluálódik. Az egyesített vizes eluátumokat vízsugár-vákuumban szárazra pároljuk és metanol/izopropanolból háromszor átkristályosítjuk. Ilyen módon l-[p-(d-D-glüko-piranozidil-oxi)-fenoxi]-3-izopropil-amino-2-propanol második diasztereomeijét állítjuk elő, olvadáspont 157- —160°/f86—189°. 3. példa 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő szokásos módon a következő összetétellel: összetétel (-)-l -(4-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi--3-(izopropil-amino)-propán 10 mg Búzakeményítő 60 mg Tejcukor 50 mg Kovasav-kolloid 5 mg Talkum 9 mg Magnézium-sztearát 1 mg 135 mg Előállítás Az (—)-l-(4-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-(izopropil•amino)-propánt a búzakeményítő egy részével, a tejcukorral és a kolloidális kovasawal elkeverjük és a keveréket átszitáljuk. A búzakeményítő egy további részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesítjük és a porkeveréket ezzel a csirizzel addig gyúrjuk, míg képlékeny masszát kapunk. A képlékeny masszát körülbelül 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, megszárítjuk és a kapott száraz szemcséket még egyszer átszitáljuk. Ezután hozzákeverjük a maradék búzakeményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot és a keveréket 135 mg súlyú, keresztirányú bevágással ellátott tablettákká sajtoljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
