174113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (L)-1-(4-hidroxi-fenoxi) -2-hidroxi-3-izopropil-amino-propán előállítására
5 174113 6 A III általános képletű vegyületek - ahol Zi a már megadott jelentésű — például úgy állíthatók elő, hogy egy Xla általános képletű vegyületet - ahol Zj a fent megadott jelentésű és Yi reakcióképes észterezett hidroxilcsoporti t jelent - XII képletű vegyülettel a szokásos módon reagáltatjuk, majd a racemátból például a fentebb felsorolt módszerek valamelyikével elválasztjuk az L-formát. A IV általános képletű vegyületek - ahol Z2 a megadott jelentésű — úgy állíthatók elő, hogy IXa általános képletű vegyületet XIII általános képletű vegyülettel — ahol A reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent — szokásos módon reagáltatunk. Az V képletű vegyületek előállítására a IX általános képletű vegyületet — ahol Zt a fentebb megadott jelentésű - XV általános képletű vegyülettel - ahol A reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent — szokásos módon reagáltatunk, majd a Zx csoportot lehasítjuk. Az új vegyület gyógyszerként használható például gyógyszerkészítmények formájában, melyek a vegyületet vagy sóit enterális, orális vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves, szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Erre a célra olyan hordozóanyagok jönnek tekintetbe, melyek az új vegyülettel nem magának, mint például víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, faggyú, növényi olajok, benzil-alkoholok, gumi, poli(alkilénglikolok), vazelin, koleszterin vagy más ismert gyógyszerhordozók. A gyógyszerkészítmények formája például tabletta, drazsé, kapszula, kúp, kenőcs, krém lehet, vagy mint oldatok (például elixir vagy szirup), szuszpenziók vagy emulziók folyékony állapotúak is lehetnek. Adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint konzerváó-, stabílizáó-, nedvesítő- vagy emulgeáószereket, ozmózisnyomás szabáyozására szolgáó sókat vagy puffert tartámaznak. Egyéb, terápiás szempontból értékes anyagokat is tartámazhatnak. Az állatgyógyászatban is felhasználható készítményeket szokásos módszerekkel állítjuk elő. Körülbelül 75 kg testsúlyú melegvérűek napi dózisa oráis adagolás esetében mintegy 10—100 mg, előnyösen 20—40 mg. A találmány szerinti vegyület hatását ismert 5 vegyületek hatásává összevetve megvizsgátuk. Az áábbi vegyületek inotrop és kronotrop hatását, váamint hatékonyságát vizsgáltuk izolát tengerimáacok szívének pitvarán: 10 I. (L)-l-(4-hidroxi-fenoxi)-3-izopropilamino-2--propanol-hidroklorid (anáóg a jelen bejelentés 1., 2. és 4. példájában megadottakká), II. (D)-l -(4-hidroxi-fenoxi)-3-izopropilamino-2-15 -propanol-hidroklorid, III. (DL)-l -(4-hidroxi-fenoxi)-3-izopropilamino-2- -propanol-hidroklorid (az 1 084 793 sz. nagy-britanniá szabadámi leírás ismerteti). 20 A) Módszer Jobb oldái, spontán verő és bá oldái, 2,5 Hz konstans frekvencián villamosán ingerelt tengerimáac-szívpitvaron folyamatosan regisztrájuk a 25 frekvenciát (jobb pitvar) és a kontrakciós amplitúdót (bá pitvar) (izometrikus kontrakció 0,5 diasztolés előfeszültség mellett). A szervhez hasznát fürdő 50 ml, 32 °C-os Krebs-Henseleit-oldatot tartámaz. Az anyagokat hámozódóan adagoljuk, és 30 komplett dózis-hatásgörbéket határozunk meg. A vizsgált vegyületek pozitív ino- vagy kronotrop hatásának maximuma (= efficacy) igen hasonló. A kontrakciós amplitúdó átlagosan 10-13 mm-rel 35 (= 500-650 mg), és a frekvencia 59—73 verés/perccel nő. A hatékonyságot illetően a három vegyület jelentősen különbözik, az I. jelzésű vegyület mintegy kétszer hatékonyabb, mint a III. jelű, és 60-70- 40 -szer hatékonyabb, mint a II. jelzésű vegyület. A további kísérleti adagokat az áábbi táblázat tartámazza: I. táblázat A vegyület N Paraméter1 jelzése I. 8 HF KK II. 8 HF KK III. 11 HF KK Adatok: X ± s^ Kiindulási Efficacy Hatékonyság értékek Aabsz EC50 mólos 149 ±5 + 73 + 6 3,2 • IO’8 51 ±3 + 13 ± 1 3,5 • IO’8 147 ±2 + 59 + 6 1,9 • 10 ~6 48 + 4 + 11 + 1 2,5 • lO'6 149 ±4 + 65 ±3 4,6 • 10'8 45 ±4 + 10+1 6,0 • 10'8 1. HF a jobb pitvar frekvenciája (verés/min), KK a bá pitvar kontrakciós amplitúdója, (mm, 1 mm = 50 mg). N a lefolytatott kísérletek száma 3
