174102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új baktérium-ellenes 6-D-(-)-alfa-amino-alfa-(p-acetoxi-fenil acetamido)-penám-3-karbonsav származékok előállítására
5 174102 6 kloridot elegyítünk, majd az elegyet 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A keletkező szilárd anyagot elkülönítjük, háromszor acetonnal (250- -250 ml-rel), majd kétszer etanollal mossuk (250- -250 ml-rel). A kapott anyagot 40 °C-on szárítjuk. Hozam: 210 g (85,4%). A hidrokloridsót 3,0 liter vízben feloldjuk. Az oldatot 5-10 °C hőmérsékletre lehűtjük, a pH-t 20%-os ammóniumhidroxid-oldattal 4,5-re állítjuk. A keletkező szuszpenziót 5 °C-on 1 óra hosszat keverjük. A keletkező szuszpenziót 5 °C-on 1 óra hosszat keverjük. A keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel, majd acetonnal kétszer mossuk, 40 °C-on szárítjuk. Hozam: 133 g (64%). aD = -104,5 (1% 0,1 n HC1) B eljárás (oldószerként metilénkloridot alkalmazva) 4,07 g (0,02 mól) D-(-)-p-hidroxifenilglicin-hidroklorid 30 ml metüénklorid és 6,28 g (0,08 mól) acetilklorid elegyét 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot elkülönítjük, kétszer acetonnalfmossuk. Hozam: 4,17 g (íí4,5%). Analízis Cl = 14,8%. C eljárás (oldószerként trifluorecetsavat alkalmazva) 1,67 g (0,01 mól) D-(-)-p-hidroxifenilglicinhez keverés közben 10 ml trifluorecetsavat adunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 1,57 g (0,02 mól) acetilkloridot csepegtetünk. Mérsékelten exoterm reakció után szilárd anyag keletkezik. A szuszpenziót 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a trifluorecetsavat vákuumban eltávolítjuk. A maradék szilárd anyagot elkülönítjük, ezt követően metilénkloriddal, majd etanollal mossuk. A kapott vegyület azonos az A illetőleg B pontban leírt módszerrel kapott anyaggal. Hozam: 1,9 g (75%). CK-)-amino-a-(p-acetoxifenil)-acetilklorid • HC1 83,6 g (0,40 mól) D-(-)-a-amino-a-(p-acetoxifenil)-ecetsavat és 1,25 liter vízmentes metilénkloridot elegyítünk, majd -5 °C-on keverjük. Az elegyhez lassan 152 g foszforpentakloridot és 4 ml dimetilformamidot adunk, majd az elegyet 4 óra hosszat 0 C-on keverjük. A keletkező szilárd anyagot elkülönítjük, vízmentes metilénkloriddal mossuk, vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. Hozam: 61 g (57,5%). Analízis: számított: Cl = 26,9%, talált: a = 27,2%. A példákban a penidllánsav-származékok a megfelelő penam-3-karbonsav-származékokat jelentik. I. példa 6-D-(-)-a-amino-o-(p-acetoxi-fenil-acetamido)-penicillánsav előállítása (RN—1395) A eljárás (vízmentes megoldás) 15,27 g (0,071 mól) 6-amino-penicillánsavat keverünk 500 ml vízmentes metilénkloridban. Ezt követően 120 ml metilénkloridot ledesztillálunk, majd II, 8 ml hexametildiszilazánt adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 20 óra hosszat forraljuk. (10—15 óra eltelte után a kiindulási vegyület oldatba megy). A kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük, majd 120 ml metilénkloridot, ezt követően 9,5 ml dimetilanilint és 7 ml dimetilanilin-hidrokloridnak metilénkloriddal készült oldatát adjuk hozzá. Ezt követően 20 °C-on kis részletekben (mintegy fél óra alatt) 20 g (0,0756 mól) D-(-)-a-amino-a-(p-acetoxifenil)-acetilklorid-hidrokloridot adunk az oldathoz, majd az elegyet 5 °C hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldathoz 5 ml metanolt, majd 240 ml vizet adunk. A pH-t trietilamin segítségével 2,5-re állítjuk. Az elegyet celit szűrőn átszűrjük. Az oldat pH-ját ismét ellenőrizzük, a vizes fázist elkülönítjük, kétszer 150 ml metilénkloriddal mossuk, majd aktív szénnel kezeljük. Az oldat pH-ját 4,5-re állítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldat térfogatát 150ml-re állítjuk be. Az így kapott szuszpenziót egy éjszakán át 5 °C-on állni hagyjuk, a keletkezett szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel majd acetonnal mossuk, 40 °C-on szárítjuk. Az L-(+) izomertől mentes cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 30% (85-90% tisztaságú kiindulási termék esetén) aD = 205,5 (0,5% 0,1 n HC1) Analízis a trihidrátra számítva: számított: C = 46,85%, H =5,83%, N = 9,10%, S =6,93%, H20 - 11,7%, talált: C =47,17%, H = 5,72%, N = 9,02%, S =7,27%, H20 = 11,33%. A vegyület MMR spektruma a várt spektrummal megegyezik. Jodometriás vizsgálat eredménye (ampicillin standardhoz viszonyítva: 738 mcg/ml). B) módszer (vizes módszer) 10,8 (0,05 mól) 6-amino-penicillánsavat feloldunk 45 ml víz és 11,7 ml 6n sósav elegyében. Az oldathoz 300 ml acetont adunk, majd az elegyet -5 °C hőmérsékleten lehűtjük. Ezt követően 7,4 g (0,028 mól) EK-)-a-amino-a<p-acetoxifenil)-acetilklorid-hidrokloridot kis részletekben adunk az oldathoz, miközben az oldat pH-ját trietilamin hozzáadásával 1,4-1,6 értéken tartjuk. A második 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 I 60 I 65 3
