174072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,7-diszubsztituált-cef-em-4-karbonsav-származékok előállítására
3 174072 4 Jackson, B.G.: Cephalosporins and penicillins, chemistry and biology, Flynn, Academic Press, New York, 1972. 2. fejezet], A hidrolízist foszforpentakloriddal végezzük, és 5 a vegyület 4-es helyzetű karboxil-csoportját előzetesen védőcsoporttal látjuk el, például szililezzùk. A képződő imino-kloridot alkohollal imino-éterré alakítjuk, és hidrolízissel kapjuk a megfelelő (VI) általános képletű vegyületet. A szililezéssel védett ío vegyületekkel kapcsolatban lásd a fentebb idézett mű 2. fejezetét, különösen az 53. és 65. oldalát, valamint az 1 244 191 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást. A (VI) általános képletű közbenső termékek új 15 vegyületek. A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű karbonsavak acilamido-metil-észtereiaek, aciloxi-metil-észtereinek, 5-oxo-tetrahidro-2- furil-észtereinek és ftalidil-észtereinek előállítása is. 20 A találmány szerinti eljárás egyes változatait az A) reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerint tehát úgy járunk el, hogy a) az R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó 0) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R1 jelentése a fenti, a (VIII) képletű 7-(5- -amino-5-karboxi-valeramido)- 3-acetoxi-metil-cef-3- •em-4-karbonsavat valamely R1 SH általános képletű 30 merkapto-pirazinnal, ahol R1 jelentése a fenti, reagáltatunk, a kapott (IX) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a fenti, foszforpentakloriddal hidrolizáljuk, és a kapott (VI) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése a fenti, 7-es helyzetű 35 amino-csoportját acüezzük, vagy b) az R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó 0) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R1 jelentése a fenti, a (VII) képletű 7-amino-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavat valamely R1 SH általános képletű merkapto-pirazinnal, ahol R1 jelentése a fenti, reagáltatjuk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a fenti, 7-es helyzetű amino-csoportját acilezzük, vagy c) az R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó 0) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R1 jelentése a fenti, a (VII) képletű 7-amino-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavat acilezőszerrel reagáltatjuk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, valamely R1 SH általános képletű merkapto-pirazinnal, ahol R1 jelentése a fenti, kezeljük: végül az a-c) eljárásváltozatok bármelyikével kapott, R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, ahol R és R1 jelentése a fenti, kívánt esetben előnyösen valamely alkálifém-alkoholáttal reagáltatjuk, és így alkáli fémsóvá alakítjuk. Az új (I) általános képletű 3,7-diszubsztituált- 25 -cef-3-em-4-karbonsav-származékok erős antibakteriális hatással rendelkeznek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben. összehasonlító vizsgálatsorozatot végeztünk in vitro a sorozathígítás módszerével. A beoltáshoz a táptalaj minden milliliter mennyiségére 104 menynyiségű baktériumot használtunk. A kapott eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel, megadva a minimális gátló koncentráció (MIC) értékét, mikrogramm/ml egységben, összehasonlító anyagként cefalotint és cefalozint alkalmazunk. 1. táblázat MIC Org/ml) Vegyület (száma) Staphylococcus aureus Staphylococcus pyogenes Escherichia coli B Klebsiella pneumoniae Shigella flexneri Proteus mirabilis Salmonella abortivo equina Salmonella typhimurium 356ß07 0,012 1,5 6 1,5 12,5 25 308 0,012 1,5 1-2 0,75 50 50 100 310 0,06 6,2 0,6 0,1 >50 50 311 0,06 1,5 5 1,5-2,5 12,5 >50 50 312 0,12 3,1 5 1,5 12,5 25 313 0,012 J,25 2,5 1,25 6,25 50 6,25 12,5 314 0,003 1,25 0,6 0,6 6,25 25 6,25 6,25 315 0,006 1,25 2,5 1,25 50 >50 >50 >50 316 0,025 2,5 5 2,5 12,5 >50 12,5 50 317 0,005 1,5 1,5 50 50 >50 >50 2
