174071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolino-azetidinil-penténsav származékok előállítására
7 174071 8 Az a) képlet ábrázolja az (lR,5S)-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én magot. Az l.sz. szénatom körül a sztereokémiái viszonyok azonosak a 6-epipenicillin 6-helyzeténél fennállókkal, és az 5. sz. szénatom körüli fordítottja a penicillinek 5-helyzeténél és a cefalosporinok 6-helyzeténél fennállónak. A COB csoporttal kapcsolódó a-szénatom körül a sztereokémiái helyzet általában azonos a penicillinekével, de nemcsak erre korlátozódik. I. Halogénezés metilcsoporton I—1. példa Az [F] reakció vázlat szerint olyan vegyületeket állítunk elő, ahol R1 jelentése: a) difenil-metil-, b) metil-, c) p-nitro-benzil-, d) 2,2,2-triklór-etil-, e)-benzil-csoport. a) 500 mg (2R)-3-metil-2-[(lR,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0] hept-2-en-6-il]-3-buténsav-(difenil-metil)-észter (la, R1 = difenil-metil), 238 mg N-bróm-szukcinimid és 25 mg azobiszizobutironitril 40 ml szén-tetrakloriddal készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában keverés közben forraljuk. Körülbelül 1 óra elteltével a reakcióelegyet további 25 mg azobiszizobutironitrillel elegyítjük, további 30 percig forraljuk, majd jeges vízbe öntjük, és diklór-tnetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, hideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és újból vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 650 mg maradék szilikagél hordozón benzol : etil-acetát (20 : 1) oldószereleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon négy fő foltot mutat. A maradékot 16 g 10% vízzel dezaktivált szilikagélen kromatografáljuk. Benzol :etil-acetát (20 : 1) eleggyel eluálva a következő termékeket kapjuk: 1. dibróm-vegyület (4a, R1 = difenil-metil): 23 mg, 3,5%, 2. monobróm-vegyület (3a, R1 = difenil-metil) és dibróm-vegyület (4a, R1 = difenil-metil) elegye: 153 mg, 23%, 3. monobróm-vegyület (3a, R1 = difenil-metil): 140 mg , 26,4% (geometriai izomerek keveréke), 4. monobróm-vegyület (2a, R1 = difenil-metil): 144 mg, 19%, 5. kiindulási anyag, (la, R1 = difenil-metil) és monobróm-vegyület (2a) keveréke: 44 mg, 6. kiindulási anyag (la, R1 = difenil-metil): 57 mg, 11%. b) Az előbbihez hasonló módszerrel 870 mg kiindulási anyagot (lb, R1 = metil) reagáltatunk 611 mg N-bróm-szukcinimiddel és 57 mg azobiszizobutironitrillel 36 ml szén-tetrakloridban, így a megfelelő brómvegyületeket kapjuk, és ezeket 10% vízzel dezaktivált szilikagélen kromatografáljuk. Benzol : etil-acetát (2:1) eleggyel eluálva a következő termékeket kapjuk: 1. dibróm-vegyület (4b, R* = metil): 144 mg, 12,3%, 2. dibróm-vegyület (4b, R1 = metil) és monobróm-vegyület (3b, R1 = metil) keveréke: 253 mg, 3. monobróm-vegyület (3b, R1 = metil): 95 mg, 10,3%, 4. kétfajta monobróm-vegyület (b és 2b, R1 =metil) keveréke: 163 mg, 5. monobróm-vegyület (2b. R1 = metil): 325 mg, 31,0%, 6. kiindulási anyag (lb, R1 = metil) és monobróm-vegyület (2b, R1 = metil) keveréke: 67 mg, 7. kiindulási anyag (lb, R1 = metil): 22 mg. c) A fentiekhez hasonló módszerrel a megfelelő kiindulási anyagból (le, R1 = p-nitro-benzil) a brómvegyületeket (2c, 3c és 4c, R1 = p-nitro-benzil) állítjuk elő. A 4c, 3c, 2c és le vegyületek (R1 = p-nitro-benzil) Rf-értékei vékonyrétegkromatogramon [benzol: etil-acetát (2:1) oldószerelegy, Merck gyártmányú szilikagél réteg] a következők: 0,49, 0,42, 0,35 és 0,31. Mennyiségi arányuk körülbelül 1 :2 : 2 :1. d) A fentiekhez hasonló módszerrel 98 mg kiindulási anyag (Id, R1 = 2,2,2-triklór-etil) 3,92 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához 91,7 mg N-bróm-szukcinimidet és 8,8 mg azobiszizobutironitrilt adunk, és az elegyet keverés közben 2 órán át visszaforraljuk, majd etil-acetáttal hígítjuk, vizes nátrium-tioszulfát oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 110 mg maradékot Merck gyártmányú A jelű előregyártott töltött oszlopon kromatografáljuk benzol : etil-acetát (4:1) eleggyel eluálva. így a következő termékeket kapjuk: 1. monobróm-vegyületek (3d, R1 = 2,2,2-triklór-etil): 25 mg, 23% (geometriai izomerek körülbelül 2 :1 arányú keveréke), 2. monobróm-vegyületek (2d, R1 = 2,2,2-triklór-etil): 15 mg, 14%, 3. kiindulási anyag (Id, R1 = 2,2,2-triklór-etil): 34 mg, 35%. 1-2. példa (2R)-[( 1 R,5S)-3-Fenil-7-oxo-4-oxa-2,6- -diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il]-3- •(klór-metil)-3-buténsav-(p-nitro-benzil)-észtert állítunk elő a [G] reakcióvázlat szerint 113 mg (2R)-2-[(l R,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6- -diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il] -3-metil-3-buténsav-(p-nitro-benzil)-észter (le) 2,2 ml benzollal készült oldatához 1 mg dibenzoil-peroxidot, kbmennyiségű molekulaszűrőt és 23 /d szulfuril-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órát kevertetjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 5,5 g 10% vízzel dezaktivált szilikagélen kromatografáljuk, így 19 mg (2R>-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6S 4
