174070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-hidroxi-3-cefém (ill cefám)-4-karbonsav származékok előállítására
15 174070 16 IR: "ma*13 3420> 1788> 1738> 1692* 1600 cm-1. NMR: S (CDC13) 3,33 s 2H, 4,54 s 2H, 5,02 d (4 Hz) 1H, 5,26 s 2H, 5,62 dd (10 :4 Hz) 1H, 6,81—7,45 m 10H, 11,5 brs 1H. 5 18. példa 380 mg p-nitrobenzil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6- 10 -diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]- a-(2-bróm-l -dimetilamino-etilidén)-acetát 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 2 ml, 5%-os kénsavat és 10 ml metanolt, és a kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. 15 Ezután a reakciókeveréket éjjelen át 0°-on állni hagyjuk, mire 240 mg 7-fenilacetamido-3-hidroxi-3- -cefém-4-karbonsav-p-nitrofenilészter válik ki. Olvadáspontja 201°. 19. példa 200 mg p-nitrobenzil-a-[4-metoximetiltio-3-fen- 25 oxi-acetamido-2-oxo-azetidin-l -il]- a-(2-bróm-í -hidroxi-etilidén)-acetátot 5 ml dioxán és 2 ml etanol elegyében oldunk, és a kapott oldathoz hozzáadjuk 300 mg higany(II)-klorid 2 ml vízzel készült oldatát, és 12 óra hosszat 50°-on keverjük. Ezután a 30 reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos kivonatot vízzel mossuk, és bepároljuk. A kapott maradékot metilénklorid és metanol elegyében oldjuk, az oldatot kovasavgélrétegen vezetjük 35 át, majd bepároljuk, és a maradékhoz dietilétert adunk. A hab alakjában kapott termék 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter, és azonosságát hiteles vegyületmintával összehasonlítva állapítottuk meg. 40 20 20. példa 45 1,424 g benzil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabidklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]- a-(l -hidroxi-etilidén)-acetát 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -30 és -20° közötti hőmérsékleten hozzáadunk 0,96 ml trietilamint és 0,28 ml metánszulfonilklori- 50 dot, és a reakciókeveréket 55 percig keverjük. A kapott benzil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3.2.0] hept-2-én-6-il]- of(l-metánszulfoniloxi-etilidén)-acetát oldatát -10 és -3° közötti hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, mire benzil- 55-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2- -én-6'ü]- a-(l-morfolino-etilidén)-acetátot kapunk. Ehhez az oldathoz —35 és —30° közötti hűtés közben hozzáadunk 0,27 ml piridint és ml-enként 1 mmól brómot tartalmazó 3,2 ml széntetrakloridos 60 oldatot, és a reakciókeveréket 20 percig keverjük. A kapott a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabidído[3.2.0] hept-2-én-6-il]- a-{l-morfolino-2-brómetili-dén)-acetát oldathoz hozzáadunk 13 ml 5%-os sósavat és 50 ml metanolt, és a reakciókeveréket 65 éjjelen át 0°-on állni hagyva, hidrolízis és ciklizálás útján a cefém-vegyület keletkezik. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot telített nátriumklorid-oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 10% vizet tartalmazó kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve, bepárolva és a kapott maradékot metanol, dietiléter és hexán elegyéből átkristályosítva 7-fenilacetamido-3 -hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-benzilésztert kapunk. Olvadáspontja 149-162°. IR: "ma*'3 3420, 1785, 1680, 1615 cm"1. NMR: S (CDCI3) 3,28 d 2H, 3,63 s 2H, 4,98 d (5 Hz) 1H, 5,30 s 2H, 5,60 dd (5,8 Hz) 1H, 6,37 d (8 Hz, 1H, 7,4 s+ 7,4 s 10 H, 11,6 brs 1H. 21. példa (1) 4,22 g benzil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6- -diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]- a-izopropenilacetâtot 5 :1 arányú diklórmetán és metanol elegyében oldunk, és az oldatba addig vezetünk be ozonizált oxigénáramot, amíg az oldat kék színe már nem fakul el. Ezután az oldatot dimetilszulftddal keverjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A kapott maradékot 10% vizet tartalmazó kovasavgélen kromatografálással tisztítva 2,98 g (70,28%) benzil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]- a-(l -hidroxi-etilidén)-acetátot kapunk. (2) 2,12 g benzil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6- -diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]- a-(l -hidroxi-etilidén)-acetátot 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz —30°-on hozzáadunk 1,42 ml trietilamint és 0,41 ml metánszulfonilkloridot, a reakciókeveréket 70 percig keverjük, mire benzil-a-[3-fenoxi-metil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]- a-(metánszulfoniloxi-etilidén)-acetátot kapunk. Ehhez az oldathoz 0,6 ml morforlint adunk, 4 óra 50 percig 0°-on keverjük, és a kapott b e n z il-a - [ 3 -fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-ilJ- a-( 1 -morfolino-etilidén)-acetát oldatához —50°-on hűtés közben hozzáadunk 0,385 ml piridint és 0,25 ml brómot, majd 30 percig keverjük. A kapott benzil-a-[3-fenoxi-metü-7- -oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]a-(l-morfolino-2-brómetilidén)-acetát oldathoz hozzáadunk 36 ml 5%-os sósavat, 42,5 ml metanolt és 12,5 ml tetrahidrofuránt, mire víztiszta oldatot kapunk. Ezt az oldatot töményítjük, a maradékként kapott oldatot etilacetáttal extraháljuk, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 2,31 g maradékot 10% vizet tartalmazó kovasavgélen kromatografálással tisztítva, 1,11 g 7/3-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-benzilésztert kapunk. Olvadáspontja 126-127°. A találmány szerint előállított néhány IA általános képletű vegyület fizikai állandóit a következő táblázat szemlélteti. 8
