174057. lajstromszámú szabadalom • Biológiailag aktív készítmény szabályozott hatóanyagleadását biztosító bevonóanyaga, valamint eljárás szabályozott hatóanyagleadású ilyen készítmények előállítására
9 174057 10 vérszintet biztosító kezdő adag, a fenntartó adag a drazsémagból több óra alatt oldódik ki a cellulóz-triacetát filmen keresztül. 7. példa 6 kg-nyi mennyiségű 0,6-0,8 mm szemcsenagyságú pelletre fluidizációs lakkdrazsírozó berendezésben rávisszük az alábbiak szerint készített szuszpenziót: 3022 g vízben feloldunk 50 g karboxi-metil-cellulóz-nátriumot és 250 g poli-vinil-pirrolidont. 3 g nátrium-lauril-szulfátot oldunk 1000 g vízben. A nátrium-lauril-szulfát oldathoz hozzáadunk 25 g kolloidális kovasavat (Aerosil), 150 g talkumot és 1000 g apovinkaminsav-etilésztert. A szuszpenziót kolloidmalomban homogenizáljuk és hozzáadjuk a karboxi-metil-cellulóz-nátrium és poli-vinil-pirrolidon vizes oldatához. A leírt módon készített apovinkaminsav-etilészter mikrodrazsé tömegből 4 kg-nyi mennyiséget fluidizációs lakkdrazsírozó berendezésben bevonunk az 1. példában ismertetett cellulóz-triacetát diszperzióval. A bevonatlan és a cellulóz-triacetát filmbevonattal ellátott apovinkaminsav-etilészter mikrodrazsé 1 :2 súlyrész arányú homogén keverékét kemény zselatin-kapszulába töltjük úgy, hogy minden kapszulába 200 mg mikrodrazsé töltet kerüljön. A kapszula a gyomor-béltraktusba jutva az emésztőnedvek hatására percek alatt perforálódik és a mikrodrazsék a gyomortartalommal keverednek. A filmbevonat nélküli szemekből kioldódik a terápiás hatáshoz szükséges vérszintet biztosító apovinkaminsav-etilészter mennyiség, a fenntartó adag a cellulóz-triacetát filmmel bevont mikrodrazsék belsejéből a filmen átdiffundálva több óra alatt szabadit! ki. 8. példa A 4. példában leírt módon 199 mg bametánszulfátot tartalmazó tablettákat készítünk, a tablettákat a 3. példa szerinti bevonóanyaggal vonjuk be a 7. példában leírt fluidizációs technikával. Az így kapott tabletták hatóanyagleadási vizsgálatainak eredményét az alábbiakban adjuk meg. A tabletták bametánszulfát tartalmának kioldódását 37 °C hőmérsékletű eluáló közegben vizsgáltuk. A vizsgálat kezdetén eluáló közegként mesterséges gyomomedvet használtunk (pH =1,3). Az oldat felét 60 percenként mesterséges bélnedvre cseréltük ki (pH =7,3), a kivett mintában egyidejűleg spektrofotometriás módszerrel meghatároztuk az oldatba jutott bametánszulfát mennyiségét. Az eluáló közeg pH-ja a folyadékcserék következtében fokozatosan emelkedett [ún. half-change módszer, Münzel, K.: Arch. Pharm. 293, 766 (I960)]. A 2. ábrán az idő függvényében ábrázoltuk a készítményből kioldódott hatóanyag százalékos mennyiségét. * Az 1. görbe a bevonat nélküli tabletta hátóanyagleadását tünteti fel. A 2. görbe az Eudragit RS lakkal bevont tabletták hatóanyagleadását ábrázolja. A 3. görbe a fenti találmány szerinti bevonóanyaggal bevont tablettából történő hatóanyag-kioldódást mutatja. Az ábrából látható, hogy a találmány szerinti bevonat egyenletes sebességű (kinetikailag 0. rendű) hatóanyagkioldódást biztosít. Szabadalmi igénypontok: 1. Biológiailag aktív készítmények, különösen gyógyászati készítmények szabályozott hatóanyagleadását biztosító, polimer-alapú bevonóanyag, azzal jellemezve, hogy valamely megfelelő, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben vagy oldószer-keverékben oldott, vízben és gyógyászati hatású anyagok esetén gasztro-intesztinális nedvekben is lényegében oldhatatlan lakk-képző polimert és abban diszpergált, legfeljebb 20 p, előnyösen 1-5 p átmérőjű részecskékből álló vizes fázist tartalmaz, ahol a vizes fázis részaránya az össz-térfogat 2-30%-a, előnyösen 3—8%-a, mimellett adott esetben a vizes fázis keverékben vagy diszkrét részecskékben egy vagy több adalékanyagot, így valamely, a polimerre nézve lágyító hatású anyagot, nedvesítőszert, puffer hatású anyagot, higroszkópos anyagot tartalmaz. 2. Az 1. igénypont szerinti bevonóanyag kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy polimerként valamely cellulóz-származékot, előnyösen cellulóz-triacetátot és a vizes fázis lágyító hatású anyagként polietilénglikolt tartalmaz. 3. Az 1. igénypont szerinti bevonóanyag kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy polimerként valamely vínilklorid alapú polimert vagy kopolimert, előnyösen vinilklorid-vinilacetát kopolimert, amelyben a monomerek aránya célszerűen 8 :2 és a vizes fázis lágyító hatású anyagként glicerint tartalmaz. 4. Eljárás az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti bevonóanyag előállítására, azzal jellemezve, hogy a polimert valamely megfelelő, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben vagy oldószer-keverékben feloldjuk és az oldatban kolloidmalomban az össz-térfogat 2—30%-ának, előnyösen 3-8%-ának megfelelő mennyiségű vizet diszpergálunk, amely adott esetben egy vagy több adalékanyagot és adott esetben hatóanyagot is tartalmazhat. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a vizes fázis kialakításához szükséges vízmennyiséget több részletre osztjuk, az egyes részletekben oldjuk fel a különböző adalékanyagokat és ezeket a részleteket külön-külön diszpergáljuk a polimer szerves oldószerrel vagy oldószer-keverékkel készített oldatában. 6. Eljárás szabályozott hatóanyagleadású, biológiailag aktív készítmények, különösen gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a biológiailag aktív anyagot, vagy pedig az ilyen hatóanyagot tartalmazó szemcséket olyan bevonóanyaggal vonjuk be, amely valamely vízben és gyógyászati hatású anyagok esetén gasztro-inteszti-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
