174057. lajstromszámú szabadalom • Biológiailag aktív készítmény szabályozott hatóanyagleadását biztosító bevonóanyaga, valamint eljárás szabályozott hatóanyagleadású ilyen készítmények előállítására
3 174057 4 alkohol típusú vegyület révén, jó táptalajt jelent a mikroorganizmusok számára, ezért korlátozzák is a lágyított műanyagok élelmiszeripari csomagolóanyagként való felhasználását. Hasonló okokból meggondolandó ilyen anyagok gyógyszerkészítmények védőburkolatában való felhasználása. A hatóanyagok leadásának lakk anyagokkal való szabályozása nehézséget okoz akkor, ha a lakk áteresztő képességét meghatározott méretű és diffúziós tulajdonságú hatóanyag molekulákra kívánják beállítani. Miután körülményes lenne minden hatóanyag molekulára külön lakk-képző polimer kidolgozása, rendszerint úgy járnak el, hogy a kívánt lakk anyagot egy jó és egy rossz áteresztési tulajdonságokkal rendelkező lakk-alapanyag megfelelő arányú összekeverésével állítják elő. Közismert azonban, hogy különböző polimerek, még egyébként azonos összetételű, de különböző monomer-arányú kopolimerek is, rendkívül rosszul keverhetők. így az ilyen polimer keverékek az oldószer eltávolítása után gyakran szétkeverednek és rosszminőségű termékhez vezetnek. Hasonló problémák merülnek fel, ha növényvédőszerek, inszekticidek, pheromonok vagy általában egyéb biológiai hatóanyagok késleltetett hatású készítményeit kívánják előállítani. A találmány célja olyan bevonóanyag kidolgozása, amelynek segítségével szabályozott hatóanyagleadású készítmények állíthatók elő, ugyanakkor a fenti hátrányok kiküszöbölhetők. A találmány alapját az a meglepő felismerés képezi, hogy a fenti cél elérhető, ha a hatóanyagot vagy a hatóanyagot tartalmazó készítményt olyan polimer lakk bevonattal látjuk el, amely finoman diszpergált vizes fázist tartalmaz. Az így előállított bevonat előnye, hogy a diszpergált vizes fázis áteresztőbbé teszi a bevonatot. A lakkréteg áteresztési tulajdonságai tovább módosíthatók, ha a vizes fázishoz egy vagy több adalékanyagot, igy a polimerre nézve lágyító hatású anyagot, nedvesítőszert, puffer hatású anyagot, higroszkópos anyagot adunk. A találmány szerint előállított bevonóanyag előnye, hogy a bevonat áteresztési tulajdonságai az oldószer, illetve oldószerkeverék, valamint a vizes fázis által tartalmazott adalékanyagok megfelelő megválasztásával széles határok között variálhatók. Az eljárás előnye továbbá, hogy az oldószer, illetve oldószerkeverék variálása esetén nincs szükség a megfelelő áteresztési tulajdonságú lakkanyag elérése céljából két vagy több alapoldat tárolására és összekeverésére, hanem egyetlen alapoldatból széles áteresztési spektrumban megvalósítható a kívánt tulajdonságú bevonat. A találmány szerinti bevonat áteresztési tulajdonságainak jellemzésére az 1. ábrán bemutatjuk a találmány szerinti bevonatból készült sík filmrétegen át para-nitrofenol, mint modellanyag permeádóját, a jelenleg használatos kereskedelmi Eudragit retard lakk kis, illetve nagy áteresztő képességű RS 12,5, illetve RL 12,5 változatából készült sík filmréteggel összehasonlítva. A mérések 37°C-on 0,11 mólos nátriumacetát pufferben 4 pH-értéken megfelelő keverés mellett történtek. A fólián át történő permeádó sebességét spektrofotométeren ellenőriztük, 405 nm-en. A permeációs eredmények azonos vastagságra vonatkoznak. Az azonos módszerrel készült, de diszpergált fázist nem tartalmazó cellulóz-triacetát fólián keresztül a permeádó annyira lassú, hogy a fenti módszerrel nem mérhető. Az ábrán látható görbék magyarázata az alábbi: 1. görbe. 50súly% diszpergált fázist tartalmazó cellulóz-triacetát fólia permeációs görbéje, ahol a diszpergált fázis 8 súlyrész vízből, 2 súlyrész polietilénglikolból (molekulasúly: 6000) áll. A fólia 10%-os oldatból készült, oldószer 9 súlyrész diklórmetán, 1 súlyrész toluol. 2. görbe. Ugyanolyan fólia permeádós görbéje, mint 1., azzal a különbséggel, hogy az oldószer toluolt nem tartalmazó diklórmetán. 3. görbe. Ugyanolyan fólia permeádós görbéje, mint az 1., azzal a különbséggel, hogy a diszpergált fázis 3 súlyrész glicerinből és 7 súlyrész vízből áll. 4. görbe. Ugyanolyan fólia permeációs görbéje, mint 1., azzal a különbséggel, hogy az oldószer tiszta diklórmetán, a diszpergált fázis pedig 3 súlyrész glicerinből és 7 súlyrész vízből áll. 5. görbe. A Rohm und Haas Pharma GmbH (Darmstadt) Eudragit RL 12,5 elnevezésű 2% glicerint tartalmazó lakk-oldatából készült fólia permeádós görbéje. 6. görbe. A Rohm und Haas Pharma GmbH (Darmstadt) Eudragit RS 12,5 elnevezésű 2% glicerint tartalmazó lakk-oldatából készült fólia permeádós görbéje. A találmány tárgya tehát olyan, biológiailag aktív készítmények, különösen gyógyászati készítmények szabályozott hatóanyagleadását biztosító, polimer-alapú bevonóanyag, amely valamely megfelelő, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben vagy oldószer-keverékben oldott, vízben és gyógyászati hatású anyagok esetén gasztrointesztinális nedvekben is lényegében oldhatatlan lakk-képző polimert és abban diszpergált, legfeljebb 20 p, előnyösen 1-5 fi átmérőjű részecskékből álló vizes fázist tartalmaz, ahol a vizes fázis részaránya az össz-térfogat 2—30%-a, előnyösen 3—8%-a, mimellett a vizes fázis részecskéi egy vagy több adalékanyagot, így valamely, a polimerre nézve lágyító hatású anyagot, nedvesítőszert, puffer hatású anyagot, higroszkópos anyagot tartalmazhat és adott esetben tartalmazhatja a hatóanyag egy részét is. A bevonóanyagban polimerként előnyösen cellulózésztereket, különösen cellulóztriacetátot, polivinilkloridot, vinilklorid kopolimereket alkalmazhatunk, de megfelelnek erre a célra egyéb lakk-képző polimerek is. A diszpergált vizes fázisban lágyító hatású anyagként előnyösen glicerint, polietilénglikolt, dioktilftalátot vagy foszforsavésztereket alkalmazhatunk. Előnyös, ha a lágyító molekulasúlya nagyobb, mint a hatóanyagé. A cellulóztriacetát alkalmazása különösen előnyös, mert az emésztetlen marad (Encyclopaedia of Polymer Science and Technology, 3. kötet, 448. oldal, 1965.), nyomokban történő esetleges metabolizálódás esetén pedig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
