174047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az antihipertenzív hatású 6,7,-dimetoxi-4-amino-2-/4-/ 2-furoil/-piperazinil/-kinazolin előállítására
5 174047 6 - 6 - [ 4 - ( 2 - furoil)-1 -piperazinil-tiokarbonil-amino]-benzonitril. Az olvadáspontja 175-178 °C. 3. példa a) A (XII) képletű metil-N-(3,4-dimetoxi-6-ciano-fenil)-[4-(2-furoil)-1 - -piperazinilj-tioformimidát hidrojodidjának előálb'tása 20,0 g (0,05 mól) (XI) képletű 3,4-dimetoxi-6- -[4-(2-furoil)-l-piperazinil-tiokarbonil-amino]-benzonitrilt oldunk 200 ml bisz-metoxi-etiléterben (diglyme) és hozzáadunk 14,2 g (0,1 mól) metil-jodidot. A keveréket visszafolyat ás közben 60 °C hőmérsékleten melegítjük 9 óra hosszat. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük le és megszűrjük. A kristályos reakcióterméket éterrel mossuk és megszárítjuk. A kitermelés 24,6 g (az elméleti kitermelés 90%-a) metil-N-(3,4-dimetoxi-6-ciano-fenil)-[4-(2-furoil)-l-piperazinilj-tioformimidát-hidrojodid. Az olvadáspontja 163 °C, összegképlete: C20H23IN4O4S. Elemi összetétele %-osan kifejezve : záadunk 2,0 g (0,51 mól) nátrium-amidot. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten telítjük ammónia-gázzal. Az oldat hőmérsékletét lassan 120°C-ra emeljük és ezen a hőmérsékleten ammónia-gáz átára- 5 moltatása közben 24 óra hosszat melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet ezután 100 ml jeges vízbe öntjük és 6—7-szer extraháljuk 50 ml kloroformmal. A kloroformos extraktumot 4-szer mossuk 50 ml vízzel, megszárítjuk és vákuumban szárazra 10 pároljuk. A terméket 50:15 arányú etanol-víz-elegyből kikristályosítjuk. Kitermelés 2,6 g (az elméleti kihozatal 40%-a). A kapott termék az (I) képletű 6,7-dimetoxi-4-amino-2-[4-(2-furoil)-l-piperazinilj-kinazolin. Az olvadáspontja 262—264 °C. A 15 termék infravörös és NMR spektrumai azonosak az irodalomból korábban már ismertetett módszerekkel előállított vegyület spektrumaival. Összegképlete: C19H2iNs04 és elemi összetétele %-osan kifejezve: 20 Számított értékek % Talált értékek % C =59,52 C =59,28 H = 5,52 H = 5,88 25 N= 18,27 N= 17,99 Számított értékek % Talált értékek % C =44,29 H = 4,27 I =23,39 N = 10,33 S = 5,91 C =44,25 H = 4,26 I =22,93 N = 9,61 S = 5,58 b) A (XII) képletű metil-N-(3,4-dimetoxi-6-ciano-fenil)-[4-(2-furoil)-l-piperazinilj-tioformimidát előállítása 62,0 g (0,114 mól) metil-N-(3,4-dimetoxi-6-ciano-fenil)-[ 4—2-furoil) -1-piperazinilj-tioformimidát - -hidrojodidot oldunk 0—5 °C hőmérsékleten 350 ml metanolban és keverés közben hozzáadunk 186 ml 25%-os ammónia-oldatot. A keveréket 0 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, szűrjük és éterrel mossuk. A kitermelés 12,7 g (az elméleti kitermelés 90%-a) metil-N-(3,4-dimetoxi-6-ciano-fenil)-[4-(2-furoil)-l-piperazinilj-tioformimidát. Az olvadáspontja 105-107 “C, összegképlete: C20H22N4O4S. Elemi összetétele %-osan kifejezve: Számított értékek % C =57,95 H = 5,36 N = 13,52 S = 7,73 Talált értékek % C =58,01 H = 5,54 N = 13,73 S = 7,50 c) Az (I) képletű 6,7-dimetoxi-4-amino-2- -[4-(2-furoil)-l-piperazinil]-kinazolin előállítása 7,0 g (0,017 mól) (XII) képletű metil-N-(3,4-dime t o xi - 6 - ci ano-fenil)-[4-(2-furoil)-1 -piperazinil]-tioformimidátot oldunk 100 ml formamidban és hoz-4. példa 30 Az (I) képletű 6,7-dimetoxi-4-amino-2- -[4-(2-furoil)-l-piperazinil]-kinazolin előállítása 9,7 g (XIII) képletű 3,4-dimetoxi-6-izotiocia- 35 náto-benzonitrilt 100 ml formamidban szuszpendálunk és ehhez a szuszpenzióhoz keverés közben szobahőmérsékleten fokozatosan adunk hozzá 65 ml formamidban feloldott 7,9 g (0,044 mól) (III) képletű 1 -(2-furoil)-piperazint. Az anyagok 40 összehozása után a keverést folytatjuk szobahőmérsékleten, míg a 3,4-dimetoxi-6-izotiocianáto-benzonitril fel nem oldódik (3-4 óra). Ezután 12,5 g (0,088 mól) metil-jodidot adunk a keverékhez és a reakcióelegyet 60 C hőmérsékleten 9 óra hosszat 45 melegítjük. A metil-jodid feleslegét desztillációval eltávolítjuk és az oldatot 0 °C hőmérsékleten ammóniagázzal telítjük, majd 6,9 g (0,176 mól) nátrium-amidot adunk az oldathoz. A hőmérsékletet 120—140°C-ra emeljük és ezen a hőmérsék- 50 létén 24 óra hosszat melegítjük az oldatot ammónia-gáz átáramoltatása közben. A lehűtött reakciókeveréket jeges vízbe (megközelítőleg 150 ml) öntjük és 8 x 50 ml kloroformot használva extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, aktív 55 szénnel kezeljük, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott terméket 50 : 15 arányú etanol-víz-elegyből kikristályosítjuk. Kitermelés 6,4 g (az elméleti kihozatal 38%-a). A termék 263-265 °C olvadáspontú 6,7-dimetoxi-4-amino-2-[4-(2-furoil)- 60 -l-piperazinil]-kinazolin. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) képletű antihipertenzív hatású 65 6,7-dimetoxi4-amino-2-[4-(2-furoil)-l-piperazinil]-ki-3
