174020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
3 174020 4 A (II) általános képletű vegyületek előállítása érdekében a (IV) általános képletű acildiaminokat az ismert eljárás szerint előnyösen foszforoxikloriddal reagáltatjuk. A reakcióban résztvevő anyagok mennyiségi viszonyainak alkalmas megválasztása útján elérhetjük, hogy a reakcióelegyben az 1,4-benzodiazepinek képződésére legkedvezőbb reakcióhőmérséklet beáll. Ily módon különösen olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 hidrogénatomot jelent, különösen 115 °C és 125 C közötti hőmérsékleten jó kitermeléssel lehet előállítani. Hátrányos ennél az eljárásnál a szükséges, viszonylag hosszú reakcióidő. Egy sor (IV) általános képletű helyettesített acildiamin alkalmazása esetén ezek a reakciókörülmények alkalmat adnak gyantás melléktermékek nagymérvű képződéséhez, ennek következtében a reakcióelegy feldolgozása nehéz és az eljárás nem kifizetődő. A (III) általános képletű vegyületek előállításánál, amelyek 1,5-benzodiazocinokat képviselnek, 100 °C körüli hőmérsékleten dolgozhatunk ugyan, de annak érdekében, hogy kielégítő kitermeléseket érjünk el, oldószerekben, így például nitrobenzolban, kell dolgoznunk és ugyancsak viszonylag hosszú reakcióidőket kell alkalmaznunk. Ehhez járul még az, hogy a mérgező nitrobenzol különösen technikai méretekben való munkáknál megnehezíti a feldolgozást. Avégett, hogy a melléktermékek képződését a lehetőségekhez képest kiküszöböljék, javasolták már azt, hogy a (IV) általános képletű acildiaminokban levő hidroxil-csoportot aciloxi-csoporttá alakítsák, e vegyületek átalakításához szükséges reakcióhőmérsékletek és az ugyancsak viszonylag hosszú reakcióidők azonban ismét csökkentik a kitermeléseket. Annak érdekében, hogy az említett nehézségeket elkerüljék és a (II) általános képletű vegyületek kitermelése terén jobb eredményeket érjenek el, már javasolták azt, hogy a (IV) általános képletű acildiaminoknak 1,4-benzodiazepinekké való átalakítását több lépcsőben hajtsák végre, mégpedig az acildiaminokat először foszforpentakloriddal diklóretánban a megfelelő imidoilhalogenidekké alakítsák és ezt követően alumíniumkloriddal nitrobenzolban hajtsák végre a gyűrűzárást. Kiderült ugyanis, hogy az imidoilhalogenid gyűrűzárása sok esetben enyhébb reakciókörülmények között végezhető. Különösen, ha R2 fluoratom, akkor eszerint az eljárás szerint jobb kitermeléseket lehet elérni, mint az első eljárás szerint. Hátrányos azonban, hogy a különböző oldószerekkel és reagensekkel való többlépéses munka időrabló és sok munkát igényel. Azt találtuk, hogy (IV) általános képletű acildiaminokból kiindulva (I) általános képletű 2-szubsztituált-1,4-benzodiazepin-származékokhoz juthatunk költséges reakciómenet és reakcióellenőrzés kizárásával és a (II) vagy a (III) általános képletű közbenső termék tiszta formában történő elkülönitése és a kapott 2-halogénmetil-l,4-benzodiazepin vagy a 3-halogén-l ,5-benzodiazocin a kívánt vegyületekké történő átalakítása nélkül. Meglepő módon ugyanis azt találtuk, hogy a (IV) általános képletű acildiaminoknak foszforoxikloriddal való rövid idő, általában néhány óra, alatti reakciójánál a ciklizálás a (II) és a (III) általános képletű vegyületek elegyének a képződése közben tökéletesen végbemegy, ha a reakcióelegyben a feleslegben levő foszforoxiklorid mennyiségét úgy választjuk, hogy a reakció alatt ennek forráshőmérséklete beálljon és fennmaradjon. Azt találtuk továbbá, hogy ez az izomerelegy az egyes alkotókra történő szétválasztás nélkül közvetlenül a kívánt (I) általános képletű vegyietekké alakítható. Az (I) általános képletű 2-szubsztituált-l ,4-benzodiazepin-származékok és savaddíciós vegyületeik, ahol Rj hidrogénatom vagy halogénatom, R2 hidrogénatom, halogénatom vagy trifluormetil-csoport és R3 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, előállítására szolgáló eljárásra az jellemző, hogy valamely (IV) általános képletű acildiamint, ahol R! és R2 jelentése a fenti, foszforoxiklorid olyan feleslegével reagáltatunk, hogy a teljes reakció alatt az utóbbi forráshőmérséklete beálljon, a kapott (II) és (III) általános képletű vegyületek elegyét, ahol Rí és R2 jelentése a fenti, az át nem alakult foszforoxikloridtól és a többi szervetlen anyagtól elkülönítjük és ezt követően az izomerelegyet alkalmas oldószerekben emelt hőmérsékleten valamilyen alkálialkoxiddal olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyekben R3 alkil-csoportot jelent, vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 hidrogénatom, az izomerelegyet alkalmas oldószerekben emelt hőmérsékleten egy alkálihidroxiddal vagy alkálikarbonáttal reagáltatjuk, illetve az izomerelegyet valamilyen alkáliacetáttal és ezt követően hígított alkálihidroxiddal átalakítjuk. A foszforoxiklorid mennyiségét, amelyet e vegyület forráspontjának a reakcióelegyben való beállításához fel kell használnunk, ahogy a példák mutatják, minden nehézség nélkül meghatározhatjuk. Az izomerelegynek a megfelelő (I) általános képletű 2-hidroximetil-, illetve 2-alkoximetil-l ,4- -benzodiazepinekké való átalakítása, adott esetben durva tisztítás után, olyan reakciókörülmények között történik, amilyenek e vegyieteknek az elkülönített (II) és (III) általános képletű vegyületekből a megfelelő nukleofil reagensekkel, alkálialkoxidokkal, alkálikarbonátokkal, alkálihidroxidokkal vagy alkáliacetátokkal, való előállításánál le vannak írva. Általában előnyben részesülnek a nátrium- vagy a káliumvegyületek. Oldószerként az alkálialkoxidok alkalmazásakor a megfelelő alkoholok ajánlatosak. Dolgozhatunk azonban más megfelelő protonmentes oldószerekben, így dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban vagy hexametilfoszforsavtriamidban is. Alkálihidroxidokat vagy alkálikarbonátokat általában vizes oldataik formájában, adott esetben valamely vízzel elegyíthető oldószer, így dioxán vagy tetrahidrofurán, jelenlétében alkalmazunk. Nátriumacetáttal való átalakításra alkalmas oldószer például a dimetilformamid. Ezeket a reakciókat adott esetben kétfázisos rend5 10 15 20 25 30 35 ♦0 45 30 55 60 65 2
