174010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás1-alkil-2-(fenoximetil)-5-nitro-imidazolok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 174010 6 ton, dietilketon, metiletilketon, metilizobutilketon, amidok, így dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metilpirrolidon, tetrametilkarbamid, hexametilfoszforsavtriamid, dimetilszulfoxid, heterociklusos bázisok, így piridin, pikolin és kinolin. A reakció során alkalmazott III általános képletű fenolok szabad alakban vagy alkálifémsóik alakjában vihetők reakcióba. A fenolok reagáltatásánál célszerű savkötőanyagok jelenléte. Savkötőanyagként bázisok, így trietilamin vagy piridin, valamint alkálifém- és alkáliföldfémkarbonátok és -hidrogénkarbonátok, -hidroxidok és -alkoxidok, példáid -metoxidok, -etoxidok, vagy -butoxidok jönnek számításba. A reakciót általában 0 és 150 °C, célszerűen 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő az alkalmazott hőmérséklettartománytól függően néhány perctől néhány óráig terjed. A c)2. reakciólépésben oldószerként az alábbiakat alkalmazzuk: éterek, így tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikol-dimetiléter, etilénglikol-dietiléter, di-izopropiléter, di-izobutiléter, amidok, így dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metilpirrolidon, tetrametilkarbamid, hexametilfoszforsavtriamid vagy dimetilszulfoxid. A III általános képletű fenolok szabad alakban vagy alkálifémsóik alakjában alkalmazhatók. Fenolok alkalmazása esetén savkötőanyagok jelenlétében dolgozunk. A savkötőanyag egy bázis, így trietilamin, vagy piridin, valamint alkálifém és alkáliföldfémkarbonátok, -hidrogénkarbonátok, -hidroxidok és -alkoxidok, például -metoxidok, -etoxid, végül -butoxid. A reakcióhőmérséklet általában 20 és 150 °C, előnyösen 60 és 100 °C között van. A reakcióidő a hőmérséklettartománytól függően néhány perctől néhány óráig terjed. A c)3. reakciólépésben oldószerként és hígítószerként feleslegben vizes hangyasavat alkalmazunk. A reakció hőmérsékletét 20 és 150 °C, előnyösen 60 és 100 °C között állítjuk be. A reakcióidő a hőmérséklettartománytól függően 1 órától több óráig terjed. A c)4. reakciólépésben oldószerként víz és alkoholok, például metanol, etanol, propanol, vagy izopropanol elegyei jönnek számításba, hogy a IX általános képletű fenoxiacetaldehid reakciópartnerből, a glioxálból és ammóniából homogén oldatot képezzünk. A reakció hőmérséklete 0-50 °C, előnyösen a reakciót szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióidő néhány perctől néhány óráig terjed. A c)5. reakciólépésben a reakciópartner vagyis a salétromsav/kénsav keveréke szolgál oldószerként vagy hígítószerként. A víz megkötésére alkalmazott anyag ecetsavanhidrid, foszforpentoxid vagy kéntrioxid (oleum). A nitrálást -10 és +50, előnyösen -10 és 0 °C között végezzük. Salétromsavból nagyobb felesleg alkalmazását kerüljük vagy koncentrált salétromsav helyett a salétromsav alkálifémsóit alkalmazzuk. A nitrálás időtartama reakcióhőmérséklettől függően néhány perctől néhány óráig terjed. A c)6. reakciólépésben aprotonos oldószereket, például étereket, így tetrahidrofuránt, dioxánt, etilénglikoldimetil étert, etilénglikoldietilétert, továbbá aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt alkalmazunk. Az alkilezési reakciót azonban oldószermentesen is lefolytathatjuk. Hígítószerként feleslegben dialkilszulfátot alkalmazunk. Az alkilezési hőmérséklet 50-150 °C, előnyösen 80—110°C. A reakcióidő néhány perctől néhány óráig terjed. Az eljárással kapott termékek elkülönitése szokásos módszerrel megy végbe, például akként, hogy az alkalmazott oldószert iedesztilláljuk, vagy vízzel a reakcióoldatot felhígítjuk. Adott esetben megfelelő oldószerből vagy oldószerelegyből történő átkristályosítással a terméket tisztítjuk. Az I általános képletű l-alkü-2-(fenoximetil)-5-nitroimidazol protozoák okozta megbetegedések leküzdésére használatos az állat- és embergyógyászatban, így például a Trichomonas vaginalis, Entamoebahistolytica, I.cruci, T.brucci és T.congolense ellen. Az eljárással előállított termékeket perorálisan vagy lokálisan alkalmazzuk. Az orális alkalmazás gyógyászati készítmények, igy tabletta vagy kapszula alakjában történik, a napi dózis körülbelül 10—250 mg, előnyösen 30—300 mg, ahol a hatóanyagot szokásos vivőanyagokkal, hígítószerekkel kombináljuk. A lokális felhasználásra zselé, krém, kenőcs vagy kúp jön számításba. Az I általános képletű 1 -alkil-2-(fenoximetil)-5-nitroimidazolok jó elviselhet őségükkel tűnnek ki és a metronidazollal szemben in vivo sokkal jobb hatást mutatnak trichomonák és amőbák ellen. A hatóanyagok főként fluor genitalis leküzdésére és kezelésére alkalmasak. Lokális alkalmazásnál vaginális kúpokat (ovula) vagy vaginális tablettákat készítünk, amelyek 1-1 dózisegységben 150-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti előállít ott l-metil-2-(4-nitro-fenoximetil)-5-nitroimidazol Trichomonas fetus-sal fertőzött egéren 2 x 25 mg/kg testsúly dózisban perorálisan a fertőző csírák teljes kinusztítását teszi lehetővé. Az l-metil-2-(4-metilszulfonil-fenoximetil)-5-nitroimidazol pedig már 2 x 6,25 mg/kg testsúly dózisban az előbbivel azonos eredményt biztosit. Mindkét vegyidet akut toxidtása perorális alkalmazás esetén 1600 mg/kg testsúly dózis feletti érték egéren. Előállítási példák: a) eljárás 1. példa l-metil-2-(4-nitrofenoximetil)-5-nitroimidazol 10,6 kg (0,06 mól) l-metil-2-klórmetil-5-nitroimidazolt 30 ml dimetilacetamidban oldunk és keverés közben az oldatot egyszerre hozzáadjuk 9,6 g (0,06 mól) 4-nitrofenoxi-nátriumsó 20 ml acetamidban készült szuszpenziójához. Ezután a reakciókeveréket keverés közben gőzfürdőn 30 per-5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
