174009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-szteroidok előállítására
7 174009 8 lénketált kapunk. Op.: 86—88 °C (éterből). [ü)llU= +52° (c = 0,1059c, dioxánban). c) 2,6 g I3-etil-D-homo-gona-5(10),16-dién-3,I7a-cl ion-3-et il ónkét al és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát 2 g magnéziumforgácsból, 8 ml etilbromidból és fölös mennyiségű vízmentes acetilénből 100 ml tetrahidrofuránban készített etínilmagnéziumbromid-szuszpenzióhoz adunk. A reakcióelegyet acetüén-atmoszférában 25 °C-on 20 órán át keverjük, óvatosan jegesvízzel megbontjuk, étert rétegezünk fölé, majd 3 n vizes kénsav hozzáadásával homogén kétfázisú rendszerré alakítjuk. A vizest fázist éterrel háromszor extraháljuk, a szerves extraktokat vizes hidrogénkarbonát-oldattal egyszer és vízzel egyszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban szárazra pároljuk. Sárga hab alakjában nyers 13-etil-l 7a-hidroxi- D -ho mo -18,19-dinor-l 7aa-pregna-5(10),1 6-dién-20- -in-3-on-etilénketált kapunk. d) 17aj3-hidroxi-D-homo-ösztra-5(l 0),16-dién-3-on-etilénketál előállítása 3,3 g D-homo-ösztra-5(10),16-dién-3,17a-dion-3- -etilénketál és 50 ml benzol oldatához 0 °C-on argon-atmoszférában kb. 0,75 mólos toluolos diizobutilalumíniumhidrid-oldatot adunk keverés közben. A reakcióelegyet további 45 percen át 0 °C-on keverjük, majd jegesvízbe öntjük és éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel, kétszer utánmossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban bepároljuk. Éteres kristályosítás után 2,85 g és az anyalúgból kovasavgélen történő kromatografálással további 0,37 g 17a0-hidroxi-D-homo-ösztra-5(10),16-dién-3-on-etilénketált kapunk. Op.: 166-168 °C. E) 13-etil-l 7a/Mridroxi-D-homo-gona-5(10),l 6- -dién-3-on-3-etilénketál előállítása 3,4 g 13-etil-D-homo-gona-5(10),16-dién-3,17a-dion-3-etilénketál és 50 ml benzol oldatához argon-atmoszférában 13,3 ml kb. 0,75 mólos toluolos diizobutilalumíniumhidrid-oldatot adunk keverés közben. A reakcióelegyet további 60 percen át 0 °C-on keverjük, majd jegesvízbe öntjük és éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban bepároljuk. Kovasavgélen történő kromatografálás után 3,2 g amorf 13-etil-l7a/3-hidr-0 xi- D-ho mo -go na -5(10),16-dién-3-on-3-etilénketált kapunk. Az (I) általános képletű vegyületek hormonális hatásúak és pl. erős gesztagén és ovulációgátló hatással rendelkeznek. E vegyületeket fogamzásgátló vagy ciklusszabályozó szerként alkalmazhatjuk. A dózis kb. 0,01—0,1 mg/kg. Különösen az R17aa helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület ezenkívül androgén hatást is mutat. Az (I) általános képletű új vegyületek az 1 100 441 sz. nagybritanniai szabadalmi leírásban ismertetett szteroidokkal ellentétben a 16,17-helyzetben kettőskötést tartalmaznak és hatásukban felülmúlják az ismert vegyületeket. így pl. a Clauberg-teszt szerint a 17aa-etinil-l 3|3-etil-17a-hidroxi-D-homo-gona-4,16-dién (A-vegyület) és a 30-acetoxi-17aa-etinil-l 3/3-etil-l 7a-hidroxi-D-homo-gona-4,l 6- dién (B-vegyület) erősebb gesztagén hatást mutat mint az ismert 17aa-etinil-l 30-etil-D-homo-gon-4-én-17a-ol-3-on (D-homo-norgestrel). Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Teszt vegyület Napi dózis mg (p.o. tengeri nyúlon) McPhail Index A 0,3 2,5 0,1 1,4 B 0,3 2,2 D-homo-norgestrel 0,3 1,3 0,1 1,0 A Clauberg-teszt szerint a gesztagén aktivitás meghatározása a következőképpen történik: Pre-pubertáns nősténynyulakat (4—5 hetes állatok) standardizált környezetben a következőképpen kezelünk: ösztrogén-priming: Az állatoknak 7 napon át naponta egyszer 0,4 ug ösztradiol-monobenzoátot adunk be 0,5 ml szezámolajban szubkutáns úton. A teszt leírása: Az ösztrogén előkezelés utáni napon az állatokat több csoportra osztjuk és 5 napon át minden nap az alábbi kezelésben részesítjük: Kontroli-csoport: szezámolaj 0,25 ml s.c. vagy 0,5 ml p.o. A teszt-vegyületet s.c. 0,25 ml szezámolajban vagy p.o. 0,5 ml szezámolajban adjuk be. Ezenkívül minden állat naponta 0,08 pg ösztradiol-monobenzoátot kap 0,1 ml szezámolajban s.c. úton fenntartó dózisként. Boncolás: Az állatokat a 6. napon lefejezzük és a petefészket, petevezetéket és méhet eltávolítjuk. Minden méhszarvat 4%-os formaiinban fixálunk. Hísztológiai kiértékelés: Hemotoxilin- és eozin-színezés után a fixált méhszarvak paraffinos metszeteit mikroszkopikusan a McPhail skála szerint (0—4) értékeljük. A középértéket jegyezzük fel. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat tartal5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
