173988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5(6)-helyzetben helyettesített 1-szulfonil-benzimidazolok előállítására
5 173988 6 •A reakciót legelőnyösebben szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer-rendszer forráspontja közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg. A reakciót előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezzük, ezen a hőmérsékleten a reakció 1-48 óra alatt gyakorlatilag befejeződik. A reakció terméke 1-szulfonilbenzimidazol-származék, ezt a továbbiakban szulfonilbenzimidazol-származéknak nevezzük. A terméket a reakcióelegy leszűrésével és a szűrletnek a kristályosítás megindítása céljából végzett betöményítésével különíthetjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot alkalmas oldószerrel, így acetonnal vagy metanollal kezeljük, hogy elkülönítsük és eltávolítsuk az oldhatatlan anyagot. A szulfonilbenzimidazol-származékot tartalmazó oldatot a termék kristályosítása céljából betöményítjük vagy második maradék előállítása céljából bepároljuk és a maradékot például metanolban feloldjuk. A metanolból kristályosítással nyerjük ki a szulfonilbenzimidazol-származékot. A tautomer benzimidazol-származék és a szulfo nilklorid reakciója általában az 5- és 6-szubsztituált szulfonilbenzimidazol izomer 1 : 1 arányú elegyét szolgáltatja. Az izomereket frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfíásan választhatjuk el egymástól. Általában először a 6-izomer kristályosodik ki az elegy oldatából. így például, ha etil-2-amino-5-benzimidazolkarboxilátot trietilamint tartalmazó acetonban dimetilszulfamoilkloriddal reagáltatunk, a reakcióelegyből először etil-1-dimetilaminoszulfonil-2-amino-6-benzimidazolkarboxilát kristályosodik ki. Az acetonos anyalúgok túlnyomórészt etil-1 -dimetilaminoszulfonil-2-amino-5-benzimidazolkarboxilátot és a 6-izomer maradékát tartalmazzák. Az izomereket MMR-spektrumok alapján azonosíthatjuk a fenil protonok tartományában (7.0-8.3 ppm). Néhány I általános képletű vegyületet előállíthatunk úgy is, hogy a megfelelő szulfonilbenzimidazol prekurzoron kémiai átalakításokat, így acilezést. oxidációt vagy redukciót végzünk. Ha a reakciókat olyan prekurzoron valósítjuk meg, amely szulfonilbenzimidazolok izomerelegye, az izomer termékeket például frakcionált kristályosítással vagy kromatografálással választhatjuk el egymástól. Azokat a 2-acilamino-szulfonilbenzimidazolokat, amelyekben R, jelentése hidrogénatomtól eltérő, előnyösen állíthatjuk elő a megfelelő 2-amino-szulfonilbenzirnidazol megfelelő savanhidriddel végzett acilezésével. így például az 1-dimetilaminoszulfonil-2-amino-5(6)-bcnzoilbenzimidazol izomerek elegyét szobahőmérsékleten ecetsavanhidriddel keverjük. így 1 -dimetilaminoszulfonil-2-acetamido-5(6)-benzoilbenzimidazol keveréket kapunk. Az izomer 2-acetamido-szulfonilbenzimidazolokat acetonban vagy előnyösen metanolban vagy etanolban végzett frakcionált kristályosítással választhatjuk el egymástól. A szintézis kivánt szakaszaiban előnyös kémiai reakciókat valósíthatunk meg. A benzimidazol reagenst kémiailag megváltoztathatjuk és azután reagáltatjuk a megfelelő szulfonilkloriddal a szulfonilbenzimidazol-származék előállítása céljából. Eljárhatunk úgy is, hogy szulfonilbenzimidazol közbenső terméket állítunk elő, és ezt alakítjuk át kémiailag a kívánt végtermékké. Előnyös benzimidazol reagensek azok a vegyületek, amelyek olyan szubsztituenseket tartalmaznak, amelyek a kívánt 5(6)-szubsztituensekké alakíthatók a megfelelő szulfonilkloriddal végzett reakció előtt vagy után. Különösen alkalmas reagensek a 2-szubsztituált-5(6)-benzimidazolkarbonsavak etilészterei, mert az észter funkciós csoport egyéb közbenső vegyületekké történő átalakításra alkalmas, amely vegyületeket az alábbiakban ismertetett módon alakíthatunk át a végtermékké. A szulfonilbenzimidazolkarbonsav-etilészter közbenső termékek vagy azok izomerelegyei valamely karbinol oldószerben hidrazinnal reagáltathatók, így a megfelelő hidrazidokat kapjuk. így például az etil-l-dimetilaminoszulfonil-2-amino-5(6)-benzimidazolkarboxilátot visszafolyató hűtő alatt forralhatjuk metanolban hidazinhidráttal, így 1 -dimetilaminoszulfonil-2-amino-5(6)-benzimidazolkarbonsavhidrazidot kapunk. A hidrazidokat a megfelelő 5(6 )-( 1,3.4-0 xadiazol-5-il)-szulfonilbenzimidazolokká alakíthatjuk oly módon, hogy megnövelt hőmérsékleten orto-észterekkel. így etilortofornúáttal melegítjük őket. ahogy ezt a csatolt rajz szerinti 1. reakcióegyenlet szemlélteti. így például, ha 1-diniét ila mi noszulfonil-2-acetamido-5(6)-benzimidazol-karbonsavhidrazidot visszafolyató hűtő alatt etilortoformiáttal forralunk, a termék 1 -dimetilaminoszulfonil-2-acetamido-5(6)-(l ,3,4-o xadiazol-5-il)-benzimidazol. Az 1 -szulfonil-2-szubsztituált-5(6)-benzimidazolkarbonsavak etilésztereit kémiailag a megfelelő hidroximetil-származékokká redukálhatjuk. így például etil-1 -dimetilamidoszulfonil-2-acetamido-5(6)-b enzi midazolkarbo xilátot nát riu m-b isz( 2 -meto xiet - oxi)-alumíniumhidriddel tetrahidrofuránban 1-dimetilaminoszulfonil-2-acetamido-5(6)-hidroximetilbenzimidazollá redukálhatjuk. Egy jobb módszer szerint a szulfonilkloridot (RSChCl) a megfelelő 2-szubsztituált-5(6)-hidroximetilbenzimidazollal reagáltatjuk. A kívánt 5(6)-hidroximetilbenzimidazol reagenst a megfelelő etil-2-szubsztituált-5(6)-benzimidazolkarbonsavból állíthatjuk elő protonmentes oldószerben nátrium-bisz(2-metoxietoxi)-alumíniumhidriddel a fentiekben leírt módon végzett redukcióval. Nagymennyiségű hidroximetil-szulfonilbenzimidazol közbenső terméket előnyösen 4-klór-3-nitrobenzilalkoholból kiindulva állíthatunk elő. A benzilalkoholt ammóniával reagáltatjuk. így 4-amino-3-nitrobenzilalkoholt kapunk. A nitroalkoholt katalitikus hidrogénezéssel 4-hidroximetil-o-feniléndiaminná alakítjuk. A feniléndiamint gyűrűzárásnak vetjük alá. a benzimidazol-irodalomban ismert módon. így a kivánt 2-szubsztituált-5(6)-hidroximetilbenzimidazo! közbenső terméket kapjuk. Általában az 5(6)-hidroximetil-szulfoniIbenzimidazol-származékok értékes közbenső termékek, ame-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
