173985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-8Ó 8ß-diszubsztituált-6-metil-ergolin- és ergolén- származékok előállítására
11 173985 12 bonil-ergolint, amelv bomlás közben körülbelül 223-225 °C-on olvad. A D-6,8(3-dimetil-8a-metoxikarbonil-ergolin elemzési eredményei: számított: C =72,46%, H =7,43%, N = 9,39%. talált: C =72,29%, H =7,28%, N = 9,43%. A D-6,8a-dimetil-8ß-metoxikarbonil-ergolin elemzési eredményei: számított: C =72.46%, H =7,43%, N = 9,39%, talált: C =72,73%, H=7,69%, N = 9,64%. 2. példa Az 1. példa szerinti módon eljárva metil-9.10-dihidrolizergátoí alkilezünk klóracetonitrillel tetrametilpiperidin jelenlétében, és n-butil-lítium jelenlétében. oldószerként tetrahidrofuránt használva, így a 8a-metoxikarbonil-8/T-cianometil- és 8a-cianometil-8ß-metoxikarbonil-izomerek keverékét kapjuk. A reakcióelegy feldolgozásakor kapott kloroformos extraktum bepárlásával előállított izomer keveréket tartalmazó maradékot florisil-en kromatografáljuk. eluensként 5% etanolt tartalmazó kloroformot használva. Az egyes izomereket tartalmazó frakciókat, amelyeket vékonyrétegkromatográfiásan határozunk meg. egyesítjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot átkristályosítjuk. A két izomer közül a D-6-metil-80-cianometil-8a-metoxikarbonil-ergolin a kevésbé poláris, ezt tartalmazzák a korábbi frakciók. Ez az izomer éter-hexán oldószerelegyből végzett átkrístályosítás után 179-180 °C-on olvad. Kitermelés: 50 mg (4%). Elemzési eredmények: számított: C = 70,57%. El =6,55%, N = 12.99%. talált: C =70,41%. H =6,55%. N = 13.19%. A D-6-metil-8a-cianometiI-8(3-metoxikarbonil-ergolin polárisabb, mint a másik izomer, azonban kevésbé poláris, mint a kiindulási anyag Kromatográfiás elválasztás és éter-hexán oldószerelegyből végzett átkrístályosítás után a vegyület bomlás közben 220-223 °C-on olvad. Kitermelés 55 mg (4% )• Elemzési eredmények: számított: C = 70.57%. N = 12,99%. H =6,55%, talált: 3. példa C = 70.32%. N = 13.27%. H =6.79%., Az 1. példa szerinti módon eljárva metil-9,10-dihidrolizergátot reagáltatunk metilklórkarbonáttal tetrametilpiperidin és n-butil-lítium jelenlétében, tetrahidrofuránnal készített oldatban. A reakcióban képződött D-6-metil-8,8-di(metoxikarbonil)-ergolint az 1. példa szerinti módon különítjük el, és kromatográfiásan tisztítjuk florisil-en, eluensként 1 : 1 arányú kloroform-éter oldószerelegyet alkalmazva. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint D-6-metil-8,8-di-(metoxikarbonil)-ergolint tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószer lepárlásával kapott maradékot éter-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. így 600 mg (30%) kristályos terméket kapunk, amely körülbelül 164—165 °C-on olvad. Elemzési eredmények: számított: C = 66,65%, H = 6,48%, N = 8,18%, talált: C =66,78%, H=6,51%, N = 7,95%. 4. példa 10 g diizopropilamint feloldunk 150 ml tetrahidrofuránban és körülbelül —75 °C-ra hűtjük, majd lassan hozzáadunk 60 ml, körülbelül 1,6 mólos, hexánnal készített n-butil-lítium-oldatot. Ezután cseppenként hozzáadjuk 7,0 g metillizergát 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A keletkező csapadék megnöveli az oldat viszkozitását, további 120 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Ezt követően gyorsan hozzáadjuk 12,4 ml metiljodid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hőmérséklet az adagolás folyamán körülbelül -49 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet a szerves fémvegyületek elbontása céljából vizes ecetsavval kezeljük, majd vízzel felhígítjuk. A vizes fázist híg vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk- A fenti reakcióban képződő D-6,8j3-dimetil-8a-metoxikarbonil-9-ergolén és a 8a-metil-8£>-metoxikarbonil-izomerje, amelyek a vizes lúgos fázisban oldhatatlanok, kiválnak, etilacetáttal extraháljuk őket. Az etilacetátos extraktumot elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Elválasztás és szárítás után a szerves fázis illó alkatrészeit lepárlással eltávolítjuk. A keletkező maradék kloroformos oldatát florisil-en átszűrjük, a D-6.8ß-dimetil-8a-metoxikarbonil-9-eroglén kikristályosodik. Éter-hexán elegyből végzett átkristályosítás után a D-6,8ß-dimetil-8a-metoxikarbonil-9-ergolén kristályok 117—119°C-on olvadnak- Kitermelés: 5.24 g (71% ). Elemzési eredmények: számított: C = 72,95%, H =6.80%. N = 9.45%’ talált: C =73.17%. H =6,89%. N = 9,24%. A fenti átkrístályosítás anyalúgjának szárazra párlásakor keletkező maradékot florisil-en kromatografáljuk, eluensként kloroformot használva. Így megkapjuk a D-6,8jî-dimetil-8a-metoxikarbonil-9-ergolént, a kiindulási anyagot és közbenső frakciókban a D-6,8a-dimetil-8/5-metoxikarbonil-9-ergolént, amely éterből végzett átkrístályosítás után bomlás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
