173985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-8Ó 8ß-diszubsztituált-6-metil-ergolin- és ergolén- származékok előállítására
173985 6 D-6-metil-8ö-etü-8(3-metoxikarbonil-ergolin-szulfát, D-8a-izopropil-lizergsav, D-8a-etil-lizergsav, D-8a-etil-dihidrolizergsav, D-8/3-metil-izolizergsav, D-6-metil-8ß-etil-8a-karb-n-propoxi-9- -ergolén-maleát, D-6-metil-80-ciánmetil-8a-etoxikarbonil-9-ergolén, D-6-metil-8a-metoximetil-80-etoxikarbonil-ergolin-citrát, D-6-metil-8/3-etoximetil-8a-izopropoxikarbonil-9-ergolén-laktát, D-6-metil-8a-fenoximetil-80-metoxikarbonil-ergolin-metánszulfonát, D-6-met il -8ß-feno xi met il-8 a-etoxikarb onil - -9-ergolén, D-8a-fenilmerkaptometil-lizergsav, D-8a-metilmerkaptometil-lizergsav-toluolszulfonát, D-8/3-n-propilmerkaptometil-izolizergsav. A IV általános képletű vegyületek fehérszínű kristályos szilárd anyagok, ugyanígy savaddíciós sóik. A IV általános képletű vegyületek értékes prolaktin inhibitorok és/vagy a központi idegrendszert befolyásolják. A IV általános képletű vegyületek prolaktin szekréciót gátló hatását az alábbi kísérlet szemlélteti. Körülbelül 200 g súlyú, Spraque-Dawley fajta kifejlett hím patkányokat használtunk a kísérlethez. Az összes paktányt légkondicionált teremben tartottuk ellenőrzött megvilágítás mellett (az állatokat reggel 6 órától este 8 óráig világítottuk meg), és laboratóriumi eledellel és vízzel tápláltuk őket ad libitum. Az egyes kísérletekben a patkányokat lefejezéssel pusztítottuk el, és a szérum 150 pliter térfogatú aliquot részében határoztuk meg a prolaktin tartalmat. Mindegyik hím patkány 2,0 mg rezerpint kapott vizes szuszpenzióban intraperitoneális injekció alakjában 18 órával az ergolin-származék beadása előtt. A rezerpin adagolás célja az volt, hogy a prolaktin szintet egyformán megnövelt értéken tartsa. A vizsgálandó ergolin-származékot 10%-os etanolban oldottuk fel 10pg/ml koncentrációban, és intraperitoneálisan injektáltuk 50 pg/kg standard adagban. Mindegyik vegyületet 10 patkányból álló csoportnak adtuk be. a 10 kezeletlen hím paktányból álló kontroll csoport ugyanolyan mennyiségű 10%-os etanolt kapott. Egy órával a kezelés után az összes patkányt lefejezéssel leöltük, a szérumot összegyűjtöttük, és a fenti módon meghatároztuk a prolaktin-tartalmat. A kezelt patkányok prolaktin szintje és a kontroll patkányok prolaktin szintje közötti különbséget elosztva a kontroll patkányok prolaktin szintjével megkapjuk a prolaktin szekréció IV általános képletű vegyület eknek tulajdonítható azázalékos gátlását. Az alábbi táblázatban magadjuk "étány IV általános képletű vegyület %-os projaktin gátló hatását, ahol a vegyületeket 10/ug/patkány mennyiségben adagoltuk. 5 Táblázat Vegyület neve 7-os prolaktin gátlás D-6-metil-8-a-cianometil-8/3- -meto xikarbo nil -ergoli n 57 D-6,8a-dimetil-8/3-metoxikarbonil-ergolin 62 D-6,8a-dimetil-8|3-metoxikarbonil-9-ergolén 45 Egyéb IV általános képletű vegyületek szintén mutatnak prolaktin gátló hatást 10 pg/patkány mennyiségben adagolva, hatásuk azonban nagyobb adagokban (100/rg-l mg) szignifikánsabb. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek mint prolaktin inhibitorok a nem megfelelő tejelválasztás, így szülés után nem kívánt tejelválasztás és galactorrhea kezelésére használhatók. Ezen túlmenően prolaktintól függő adeno-karcinomák és prolaktin szekréciót kiváltó hipofízis tumorok, valamint az alábbi rendellenességek kezelésére alkalmasak: Forbes—Albright syndroma. Chiari-Frommal syndroma, gynecomastia és prosztata megnagyobbodás kezelésére adagolt ösztrogén szteroidok hatására fellépő gynecomastia, emlők fibrocisztás megbetegedése (jóindulatú csomók), emlőrák megelőző kezelésére, pszichotrop gyógyszerek. például thorazine adagolásának hatására fellépő emlőnövekedés vagy prosztata megnagyobbodás. Ha a IV általános képletű vegyületeket prolaktin szekréció gátlására használjuk, valamely 8.8-diszubsztituált 6-metil-ergolint vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható savaddíciós alkotott sóját búzacsíraolajban szuszpendáljuk. és a szuszpenziót injektáljuk parent erálisan vagy etetjük nőstény emlőssel naponta 0.01 -10 mg/emlős testsúly kg mennyiségben. Előnyös az orális adagolás. Ha az adagolást parenterálísan végezzük, az injekciót előnyösen bőr alá adjuk megfelelő gyógyászati készítményt alkalmazva. Ugyanolyan hatásosak az egyéb parenterális adagolási módok is. így az intraperitoneális, intramuszkuláris vagy intravénás adagolás, különösen az intravénás vagy intramuszkuláris adagolás. Valamely IV általános képletű 8,8-diszubsztituált 6-metil-ergolin oldható, gyógyászatiig elfogadható sóját, előnyösen a metánszulfonsav-sóját vagy a szabad bázist összekeverhetjük a szokásos segédanyagokkal és egymásba illeszthető üres zselatin kapszulákba tölthetjük vagy tablettákká sajtolhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a központi idegrendszer depresszánsai is. így értékes általános nyugtatok. így például a D-6-metil-8a-metoxikarbonil-80-cianometil-9-ergolén-maleát és a megfelelő 8a-metoxikarbonil-80-metil-vegyület mutat ilyen hatást. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
