173960. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás gyógyászati célra alkalmas tisztaságú 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2-(dimetil-amino)-etil-észter hidrojodid előállítására
3 173960 4 sav és az alkohol elegyére hatnak a szimmetrikusan diszubsztituált karbodiimiddel. E módszerekkel a 6-fenil-acetamido-2.2-dimetil-penam-3-karbonsav-2- -(dimetil-amino)-etil-észter-hidrokloridját 60% körüli kitermeléssel állították elő bonyolult úton, nagyipariig nem kivitelezhető módon. A találmány célja a 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2-(dimetil-amino)-etil-észter-hidrojodid előállítására egy olyan eljárás kidolgozása, amely az eddig ismert eljárásoknál azt gazdaságosabban. egyszerűbben, ipari méretekben megvalósítható módon, a gyógyszerkészítmény előállítása céljára alkalmas tisztaságban valósítja meg. A vegyület előállítására irányuló kísérleteink során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy alacsony hőmérsékleten dolgozva, a dimetil-amino-etanolnak részletekben történő adagolásával, az alkalmazott butil-acetátos acetonos oldószer elegyben a 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavnak és a diciklohexil-karbodiimidnek a reakciója oly módon valósítható meg, hogy a béta-laktámgyűrű nem szenved bomlást, s ezáltal nemcsak minőségben tudunk kifogástalan terméket előállítani. hanem a hozam is lényegesen magasabb mint az eddig ismert eljárásoknál. A találmány lényege tehát az, hogy a diciklohexil-karbodiimid szerves oldószeres oldatába először a dimetil-amino-etanol szükséges mennyiségének a felét reagáltatjuk a 6-fenil-acetamido-2,2- -dimetil-penam-3-karbonsav butil-acetátos oldatával, s a diciklohexil-karbamidnak a reakcióelegyből való kiválásának megkezdése után végezzük el csak a dimetil-amino-etanol teljes mennyiségének a beadagolását. majd a reakcióelegy szűrése és hidrogén-jodid oldattal történő pH állítása után kapott nyersterméket izopropil-alkoholos felfőzéssel tisztítjuk. Megállapítottuk, hogy a 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav só hidrolízisére jelen esetben elegendő és jól alkalmazható a savas pH-jú foszfát puffer, mert segítségével statikusan, egy készülékben való keveréssel is elvégezhető a szabad sav képzése és emulzió nem képződik az extrakció során, sem a normál-, sem az izobutil-acetát alkalmazásával. A diciklohexil-karbodiimid oldására az acetont tartottuk a legalkalmasabbnak, ugyanis ezen oldószernek és a butil-acetátos penicillinnek az elegyében végezhető el felismerésünk szerint a reakció a dimetil-amino-etanollal úgy, hogy a rendszerből kicsapódó diciklohexil-karbamid csak minimális mennyiségben marad oldatban és így az a nyerstermékből a későbbiek folyamán alkalmazott izopropil-alkoholos felfőzéssel eltávolítható. Az észterképződés hőmérséklete célszerűen 0—10°. ugyanis csak így érhető el az. hogy a dimetil-amino-etanol részletekben történő adagolásával, a rendszer pH-ja nem emelkedik olyan mértékben, hogy a béta-laktámgyűrű felnyílna, s a képződő anyag szennyezné a terméket, illetve csökkenne a kitermelés. A dimetil-amino-etanolnak részletekben történő adagolását oly módon végezzük, hogy először az alkoholnak csak a fele mennyiségét adjuk a diciklohexil-karbodiimides acetonos rendszerbe. Ehhez adjuk a butil-acetátos oldatban levő 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat. Amikor a diciklohexil-karbamid kiválása megindul adjuk csak be a még szükséges alkohol mennyiséget. Így elérhető, hogy a pH értéke stabil marad és a reakció is teljesen végbemegy, amelyet a kicsapódó diciklohexil-karbamid mennyisége is jelez. Az ettől való kiszűréssel nyert oldatot - amely tartalmazza a 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2- -(dimetil-amino)-etilésztert - alkalmas arra, hogy belőle szintén alacsony hőmérsékleten hidrogén-jodid oldattal kicsapjuk a találmány tárgyát képező vegyületet. Az alacsony hőmérsékletet 0—10° itt is célszerű tartani, mivel segítségével minimálisra csökkenthető a sav hatására bekövetkező bomlás. A nyersterméknek az oldatból való kiszűrése utáni vizsgálata azt mutatta, hogy az még tartalmaz minimális mennyiségű diciklohexil-karbamidot, amely oldhatatlan részként jelentkezik. Felismerésünk alapján a nyerstermék megtisztítható, ha azt izopropil-alkohollal felfőzzük és leszűrjük. Az így nyert késztermék minőségére jellemző, hogy gyógyszerkészítmény előállítására alkalmas tisztaságú. Az előállítás egyszerűen, nagyipariig megvalósítható formában végezhető el és a kitermelés lényegesen magasabb, mint az eddig ismert eljárásoknál. A találmány tárgyát képező vegyület felismerésünk szerint alkalmas a szarvasmarhák tőgybetegségének gyógyítására, ugyanis e betegség gyógykezelésében lényeges változást eredményezett az a felfedezés, hogy egyes penicillin származékok és kombinációik intramusculárisan alkalmazva, a tejben megfelelő terápiás antibiotikum szintet biztosítanak [Cornell. Vet. (1973) 61 (4) 674], így a 6-fenil-acet amido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2- -(dietil-amino)-etil-észter-hidrojodid jelenlétében nagyfokú penicillinszint emelkedést találtak mind a vérben, mind a tejben, s ha ezeket a penicillinszármazékokat nem kombinációban alkalmazták, úgy még szembetűnőbb eredményt kaptak az említett észter-származék javára [J. Milk Food Technoi. 28 (1) 1 (1965)]. Ezek alapján azt találtuk, hogy 5 millió NE-6-fenil-acetamido - 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2-(dimetil- amino)-etil-észter-hidrojodidot befecskendezve vizes szuszpenzióba, intramusculárisan, a szarvasmarha nyakizmába, egy helyre - még 36 óra után is terápiás szint (0,03 NE/ml) található a vérszérumban, a tejben pedig 100 óra elteltével is. Ezen adatok felülmúlják azokat az eredményeket, amelyeket a penicillin vegyületekkel a tőgybetegségek gyógyításában eddig elértek, s alkalmazásával a laktáció ideje alatt a tőgygyulladás elleni védekezés leegyszerűsödik, nem szükséges a gyulladt tőgyet helyileg kezelni, az nem fertőződik idegen anyagokkal, biztosítva van az antibiotikum eloszlása a tőgyben és ezáltal gyors, eredményes gyógyulás érhető el. A találmány szerinti eljárást és annak gyakorlati kivitelezési módját az alábbi példaként ismertetett leírásban mutatjuk be részletesen, anélkül, hogy találmányunkat arra korlátoznánk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
