173952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-laktám antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
73 173952 74 29.3 példa D-/a-[(2-oxo-3-/5-etoxikarbonil-furfurilidénamino/-imidazolidin-l-il]-karbonilamino/-benzilpenicillinsav és nátriumsója (29’” képlet) Ezt a penicillint úgy állítjuk elő, hogy 1.3 súlyrész ampicillin-trihidrátot és 1,0 súlyrész 1 - ki ó r k arbonil-2-oxo-3-(5 -etoxikarbonil-furfurilidénamino)-imidazolidint az 1.3 példában ismertetett módon reagáltatunk egymással. Kihozatal: 0,8 súlyrész, cím szerinti nátriumsó. /3-laktám-tartalom (jodometriásan meghatározva): 92%. (a termék tartalmaz még körülbelül 6% (3-laktám-gyűrű-nyitó vegyületet) Olvadáspont: körülbelül 220°C, bomlik (Kofler-készülék) IR-spektrum (karbonil tartomány): 1775—1790, 1740, 1675, 1610 és 1520—1540 cm"1 A penicillin az NMR-spektrum adatai szerint tartalmaz még körülbelül 4,3 mól-ekvivalens vizet és 0,16 mól-ekvivalens 2-etil-hexánsav nátriumsót. Ezt figyelembe vettük a következő analízisértékek kiszámításánál : Analíziseredmények: Számított: C =46,7%, H = 5,3%, N = 11,2%, S = 4,3%. Talált: C =46,7%, H = 5,6%., N = 11.2%, S =4.5%, 30. példa 30.1 példa 30’ képletű vegyület Ezt a vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 6,9 súlyrész l-amino-2-oxo-imidazolidin-hidrokloridot feloldunk 50 térfogatrész 1 n nátrium-hidroxid oldatban, majd 8,0 súlyrész 4-terc.butílbenzaldehidet adunk hozzá, és az oldatot 20°C-on 24 óráig keverjük. A kivált terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. Kihozatal: 5,9 súlyrész, olvadáspont: 208°C (Kofler-készülék) 30.2 példa 30” képletű vegyület Ezt a vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1.2 példában ismertetett módon a 30.1 példa szerinti eljárás termékének 5,5 súlyrésznyi mennyiségét szililezés után 4,4 súlyrész trietilklórszilánnal reagáltatjuk, majd 2,1 térfogatrész foszgént adunk hozzá, és dioxán oldószert alkalmazunk. A termék tartalmaz még némi trietilamin-hidrokloridot. IR-spektrum (COG): 1808 cm'1. 30.3 példa 6-/D-a-[(2-oxo-3-/4-terc.butil-benzalimino/-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamidoj-penicillinsav és nátriumsója (30’” képlet) E penicillin előállítása céljából 2,2 súlyrész ampicillin-trihidrátot az 1.3 példában ismertetett módon reagáltatunk 2,0 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3- -(4-terc.butil-benzalimino)-imidazolidinnel. Kihozatal: 2,7 súlyrész cím szerinti nátriumsó. (3-laktám-tartalom (jodometriásan meghatározva). 83%. A penicillin tartalmaz még körülbelül 110% (3-laktám-gyűrű-nyitóanyagot. Olvadáspont: körülbelül 240°C-tól ragacsos, körülbelül 259°C-nál sötét olvadék, amely bomlás következtében rohamosan visszaszilárdul. NMR-jel a következő r-értékeknél: 2,15-2,8 (10H). 4,4 (1H). (CDjOD) 4,4-4,65 (2H). 5.85 (1H). 6,3 (széles, 4H). 8,45 (3H). 8.52 (3H) és 8,75 ppm (9H). Az NMR-spektrum adatai szerint a termék tartalmaz még körülbelül 1,8 mól-ekvivalens vizet, amit figyelembe vettünk a következő analízisértékek kiszámításánál: Analíziseredmények: Számított: C =55,1%. H = 5.8%, N = 12,4%, S =4.7'/:. Talált: C =55,1%, H =5,9%. N = 12,4%, S =4.8%. IR-spektrum (karbonil tartomány): 1772, 1730. 1672, 1610 és 1515-1530 cm'1 . 31. példa 7-/D-a-[(2-oxo-3-/3-piridil-metilénamino/-imidazolidin-1 -il)-karbonilanrino]-fenilacetamido/-3-acetoximetil-cef-3-em-4- -karbonsav és nátriumsója (31 képlet) A cím szerinti cefalosporin előállításához az 1.3 és 1.6 példában ismertetett módon reagáltatjuk egymással 1.5 súlyrész cefaloglicin-dihidrátot és 0,8 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(3-piridil-metilidénamino)-imidazolidint. A tetrahidrofurán eltávolítása után az oldat pH-értékét valamely savval 1,5-re beállítva a cefalosporin sav vízben és etilacetátban oldhatatlan csapadékként válik ki. (Kihozatal: 0,8 súlyrész, olvadáspont: körülbelül 220°C-tól 260°C-ig, nincs tiszta olvadáspont [Kofler-készülék], IR-spektrum: 1770, 1745, 1675 és 1520-1550 cm'1.) Az így kapott savat feloldjuk kis mennyiségű dimetilformamidban, hozzáadjuk 2-etil-hexánsav nátriumsója metanol tartalmú éterrel készült 1 mólos oldatának 1,3 térfogatrésznyi mennyiségét. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 37
