173950. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Ó,Ó-diszubsztituált ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 173950 6-ecetsavat úgy állítjuk elő, hogy 4-hidroxi-fenil-ecetsavat 4-bróm- vagy 4-fluor-benzonitrillel, illetve l-klór4-nitro-benzollal vagy l-fluor-4-nitro-benzollal reagáltatunk. Az ugyancsak az A általános képlet alá eső [4-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-ecetsav [4-(4-amino-fenoxi)-fenil]-ecetsawá redukálható, az utóbbi vegyület pedig diazotálható és az így kapott diazóniumsó felhasználható [4-(4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-ecetsav, [4-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-ecetsav, valamint [4-(4-halogén-fenoxi)-fenil]-ecetsavak előállításában. Ezek a származékok mind-mind fontos köztitermékek a találmány szerinti vegyületek előállításában. Az I általános képletű észterek (azaz az R2 helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot hordozó származékok) előállíthatok a C általános képletű savkloridok megfelelő hidroxilvegyületekkel végzett reagáltatása útján is. Alternatív módon egy, R2 helyén metoxi- vagy etoxicsoportot hordozó I általános képletű észter-származék egy hidroxilvegyülettel reagáltatható, vagyis átészterezhető a kívánt I általános képletű észter-származék előállítása céljából. Az I általános képletű észterek előállíthatok továbbá úgy is, hogy valamely D általános képletű karbonsavsót egy rövidszénláncú alkil-halogeniddel vagy megfelelően helyettesített rövidszénláncú alkil-halogeniddel reagáltatunk. A D általános képletű alkálifémsók rövidszénláncú alkil-halogenidekkel és megfelelően helyettesített rövidszénláncú alkil-halogenidekkel való reagál-I. tatását leginkább előnyösen 50— 150°C hőmérsékleten 1-10 óra reakcióidővel olyan oldószerekben hajtjuk végre, mint a hexametil-foszforsavamid. 5 Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hipolipémiás hatásúak. E vegyületek hipolipémiás hatásának mechanizmusát azonban nem sikerült megállapítanunk, mindazonáltal az alább ismertetett állatkísérletekben hatá- 10 sósnak bizonyultak: A kísérleti vegyületet orálisan, táplálékkal elkeverve adtuk be a Charles River tenyészetből származó, Cobs CD jelzésű törzsbe tartozó hím patkányokból vett, 2—6 létszámú csoportoknak. 6-8 patkányból álló kontrollcso- 15 portnak csak táplálékot adtunk, 5 napon át tartó kezelés után a vérszérumban meghatároztuk a szterin koncentrációját. A vérszérum triglicerid-koncentrációját Kessler és Lederer automatizált módszerével [lásd a Skeggs, L. T. szerkesztésében a 20 Mediád. Inc. new-yorki kiadó gondozásában megjelent „Automatisation in Analytical Chemistry” c. könyv 341. oldalán] állapítottuk meg. Ezekben a vizsgálatokban egy vegyületet akkor tekintettünk hipolipémiásan hatásosnak, ha a vérszérumban a 25 szterin-szintet legalább 15%-kal és/vagy a triglicerid-szintet legalább 25%^kal csökkentette. Az alábbi I. táblázatban számos I általános képletű vegyület hatását mutatjuk be 5 napon át való adagolásukat követően mérhető eredményekkel jellemezve e 30 hatást. Kísérleti vegyület Dózis %-ban Szterin-koncentráció %-os csökkenése Triglicerid-koncentráció %-os csökkenése a-(4-klór-fenoxi)-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metilészter 0,1 44 60 a-fenoxi-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metil észter 0,1 23 54 a-(4-klór-feniltio)-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metilészter 0,1 34 57 a-feniltio-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metilészter 0,1 38 35 a-fenoxi-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil ]-ecetsav 0,1 30 55 a<4-klór-fenoxi)-a-(4-fenoxi-fenil)-ecetsav-metilészter 0,1 12 58 a-fenoxi-a-(4-fenoxi-fenil)-ecetsav--metilészter 0,1 21 58 a-(4-klór-feniltio)-a-(4-fenoxi-fenil)-ecetsav-metilészter 0,1 20 47 a-feniltio-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav 0,1 32 44 3
