173928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos szulfoxidszármazékok előállítására
3 173928 4 fenti — megfelelő oxidálószerrel reagáltatunk és amennyiben R jelentése hidrogénatom, a kapott vegyületet ezt követően valamely IV általános képletű vegyülettel - ahol A jelentése egy rövidszénláncú alkilcsoport és Z jelentése a fenti - 5 reagál tatjuk. Alkalmas oxidálószerek: a peroxi-benzoesav, szubsztituált peroxi-benzoesavak, például az m-klór-peroxi-benzoesav, a peroxi-ecetsav és perjo- io dátok (meta-perjodátok), például a nátrium-meta-perjodát. Előnyös oxidálószer a nátrium-meta-perjodát. Az oxidációt előnyösen vízben, vagy valamilyen vízzel elegyedő poláros oldószer vizes oldatában, 15 például vizes acetonban végezzük. Az oxidációt előnyösen 0°C és 30° C közötti hőmérsékleten végezzük. Azt az I általános képletű vegyületet — 20 ahol Z jelentése kénatom -, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet - ahol R jelentése hidrogénatom — oxidálunk, majd az amin-szulfoxidot egy IV álta- 25 lános képletű vegyülettel - ahol A jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és Z jelentése a fenti - reagál tatjuk. Azt az I általános képletű vegyületet — 30 ahol Z jelentése kénatom - valamely II általános képletű vegyület — ahol R jelentése egy III általános képletű csoport, amelyben Z kénatom - szabályozott körülmények között történő oxidációjával, például csak egy ekvi- 35 valens oxidálószer alkalmazásával is előállíthatjuk. Ha viszont a két szulfoxidcsoporttal rendelkező vegyületet kívánjuk előállítani, akkor természetesen nincs szükség erre a korlátozásra, és két ekvivalens oxidálószer használható. 40 A IV általános képletű vegyületek ismertek, ezek előállításukat például az 1 338 169, 1 397 436, 1 398426,1 421 792 és 1 431 589 sz. nagy -britanniai szabadalmi leírásokban és a 2 528 639 sz 45 (NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratban) írják le. A II általános képletű kiindulási anyagot - ahol R jelentése hidrogénatom - 50 az 1 338 169 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban írják le. A II általános képletű kiindulási anyagok - ahol 55 R jelentése egy III általános képletű csoport — a II általános képletű kiindulóanyagoknak — ahol R jelentése hidrogénatom - amin-szulfoxiddá és utóbbinak egy I általános képletű vegyületté 60 történő átalakítására használt általános módszerek szerint állíthatók elő, ezeket a vegyületeket az 1 421 792 és 1 431 589 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásokban és a 2 528 639 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban írják le. 65 A jelen találmány szerinti szulfoxidokat az állati szervezetekben a hisztamin H2-receptorok gátlására használják. Jóllehet a következő magyarázattal semmilyen módon nem kívánjuk korlátozni ezt az alkalmazást, úgy gondoljuk, hogy ez részben a szulfoxidoknak a megfelelő tioéter vegyületekké történő metabolikus reduktív átalakításának tulajdonítható, amelyek potenciális hisztamin H2 -receptor antagonisták. Úgy gondoljuk, hogy ez az átalakítás az állat vastagbelében történik, ahol az aktív redukálószer valószínűleg a bél-baktériumflórában van. Emiatt a mechanizmus miatt és a szulfoxidok és a megfelelő tioéterek eltérő megoszlási együtthatói miatt a legfontosabb hisztamin H2-receptor antagonizmus hatás a szulfoxidok beadása után bizonyos ideig késhet. Ez sok esetben különösen hasznos hatás, és felhasználható például arra, hogy egy állat folytonos antagonista utánpótlását biztosítsa, miután egy kezdeti adag hatása csökkenni kezd. Az I általános képletű szulfoxid — ahol Z jelentése kénatom - hisztamin H2-antagonista belsőleges hatással rendelkezik, és például azt találtuk, hogy 0,5-256 mikromól/kg dózisban adagolva, gátolják a gyomorsav hisztamin által stimulált kiválasztását, metánnal intravénásán anesztetizált patkányok öblített gyomrában. Hisztamin H2-antagonista hatással rendelkező gyógyszerkészítményeket úgy állíthatunk elő, hogy az 1. igénypontban megadott I általános képletű vegyületek valamelyikét bázis formában egy gyógyászatilag elfogadott hígítóval vagy hordozóval keverjük. A találmányt a következő példák szemléltetik, de oltalmi köre nemcsak ezekre korlátozódik: 1. példa l-Nitro-2-[2-(2-tiazolil-metil-tio)-etil-amino]-2-[2-(2-tiazolil-metil-szulfinil)-etil-aminoj-etilén előállítása 4,5 g 1 -nitro-2,2-bisz-[2-(2-tiazolil-metil-tio)-etil-aminoj-etilént adunk keverés közben 2,3 g (egy ekvivalens mennyiségű) nátrium-meta-perjodát 1600 ml vízzel készült oldatához, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át kevertetjük. Az oldószer ledesztillálása és a maradék szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítása után a címvegyületet kapjuk olajként. A termék szerkezetét 2H6-dimetü-szulfoxidban 100 mHz-nél felvett NMR-spektrummal igazoltuk amely a következő rezonanciaértékeket mutatta: tiazol-4-H kvartett Ő 7,88, ő 7,70 tiazol-5-H 6 7,75 és ő 7,59-nél =CHN02 szingulett 5 6.59-nél integrál 4,0 proton (standard) elméleti 4, proton integrált 0,9 proton elméleti 1 proton 2
