173877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindol-származékok előállítására
13 173877 14 Az (la), (II), (IV), (VI), (VIII) és (X)—(XII) általános képletű kiindulási anyagok újak. Az (I) általános képletű izoindol-származékok és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik a gyógyászatban alkalmazhatók. E vegyületek például 5 kifejezett anorektikus hatásuk révén étvágycsökkentő szerként alkalmazhatók és az ismert étvágygátló szerekkel ellentétben központi idegrendszert serkentő hatással gyakorlatilag nem rendelkeznek. Az anorektikus hatás igazolása céljából 10 6—6 hímpatkányból álló csoport állatait 48 órán át takarmánnyal ad libitum etetjük, az állatok négy dózisban 300 p mól/kg vagy ennél kevesebb teszt-vegyületet kapnak 5%-os gumiarábikumos szuszpenzió alakjában orálisan. Az első adagolás 15 után 24 és 48 órával a takarmányfelhasználást a takarmányt tartalmazó edény lemérésével meghatározzuk és a kezeletlen kontroli-állatok takarmányfelhasználásával összehasonlítjuk (100%). ED65 értéknek azt a dózist tekintjük, melynek hatására a takarmányfelhasználás a kontroli-érték 65%-ára csökken. így például az 5-klór-2-[2-(dietilamino)etil]-3-fenil-izoindol-1 -karbonsav-etilészter (A-vegyület) EDé s értéke 42 mg/kg, míg az 5-klór-2-[3-(dietilamino)-propil]-3-fenil-izoindol-2-karbonsav-etilészter (B-vegyület) esetében ED65= 35 mg/kg és az 5-klór-3-(pklór-fenil)-2-[2-(dietilamino)-etil]-izoindol-1-karbonsav-etilészter (C-vegyület) ED65 értéke 27 mg/kg. Az A- és B-vegyület toxicitása (LD50) egéren standard módszerekkel meghatározva 1250 mg/kg és a C-vegyületé 2500 mg/kg. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat (például vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket szilárd (például tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (például oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve segédanyagokat (például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatiig értékes további anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények adagolási egységenként előnyösen kb. 1 —30 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak. Orális adagolás esetén a napi dózis célszc-üen kb. 0,1 -0,5 mg/kg, ettől a tájékoztató jellegű értéktől azonban az adott eset szükségleteinek megfelelően a szakember előírása szerint felfelé és lefelé egyaránt eltérhetünk. Az eljárás további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 30,0 g (0,1 mól) 5-klór-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilészter és 500 ml dimetilformamid oldatát 65 nitrogén-atmoszférában —10°C-on 0,11 mól nátriumhidriddel (55%-os ásványolajos diszperzió) elegyítjük és 30—40 percen át jégfürdőn keverjük. Eközben egy másik lombikban 4,6 g (0,2 mól) nátriumot 100 ml etanolban oldunk és 0 °C-on 34,5 g (0,2 mól) 2-dietilamino-etilklorid-hidrokloriddal elegyítjük. Az elegyet 50 ml dimetilformamiddal hígítjuk, jégfürdőn 30—40 percen át keverjük, majd a kapott finom szuszpenziót 0-2 °C-on 15-20 perc alatt az előzetesen elkészített 5 -klór-3-fenil-izoindol-l -karbonsav-etilészter-nátrium-származékhoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 órán át 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűlés után 4 liter jegesvízbe öntjük, 200 g nátriumkloridot adunk hozzá és a kiváló olajos terméket azonnal metilénkloriddal extraháljuk. A fénytől védett szerves fázisokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 200 ml éterben felvesszük, 280 ml 0,5 n sósavval elegyítjük és alaposan rázatjuk. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, a kiváló hidrokloridot szűrjük, vízzel és éterrel mossuk és 700 ml metilénkloridban oldjuk. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és részletekben 450 ml éterrel kezeljük. Színtelen, 248-250 °C-on bomlás közben olvadó kristályok alakjában 5-klór-2-[2-(dimeti]amino)-etil]-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk. Metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után az olvadáspont nem változik. A szabad bázis előállítása céljából a hidrokloridot éter jelenlétében 2 n nátriumkarbonáttal kezeljük. A fénytől védett éteres extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éteres eldörzsöléssel kristályosítjuk. N-hexános átkristályosítás után színtelen 75—77 °C-on olvadó kristályok alakjában 36 g 5-klór-2-[2-(dietilamino)-etil]-3-fenil-izoindol-karbonsav-etilésztert kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 28,5 g (0,1 mól) 7-klór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on és 400 ml dimetilformamid oldatát hidrogén-atmoszférában —10 °C-on 0,25 mól nátriumhidriddel (11,0 g 55%-os ásványolajos diszperzió) elegyítjük és ezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük. A szuszpenziót ezután -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten 35,5 g (0,3 mól) dietilkarbonát és 50 ml dimetilformamid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át 20 °C-on, majd 4 órán keresztül 60 °C-on keverjük. Ezután 100 g nátriumklorid és 2,5 kg jég elegyébe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és metilénkloridban oldjuk. A fénytől védett szerves oldatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kristályos maradékot 500 ml etanollal 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jégfürdőn lehűtjük, a terméket szűrjük és etanolíal és éterrel mossuk. Zöldes, 218-210 °C-on 7
