173877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindol-származékok előállítására
23 173877 24 azepin-2-on 117—119°C-on olvad. A termék a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználható. A termék analitikai tisztaságú mintája etanolos kristályosítás után 121—122°C-on olvad. Az 1 ,3-dihidro-l-metil-5-(m-trifluormetil-fenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon nátriumhidrid jelenlétében dietilkarbonáttal reagáltatjuk. A kapott 3-(m-trifluormetil-fenil)-izoindol-l -karbonsav-etilészter 155—157 °C-on olvad. Etanolos átkristályosítás után az olvadáspont nem emelkedik. 13. példa 0,84 g (2 millimól) 5-klór-2-/2-[(metilszulfonil)-oxi]-etil/-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilészter és 5 ml dimetilszulfoxid oldatát 5 ml dietilaminnal elegyítjük. A reakcióelegyet 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett fény kizárása közben forraljuk, majd a dietilamin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó oldatot 50 ml jegesvízbe öntjük. Ezután 3 g nátriumkloridot adunk hozzá, a kiváló sűrű olajat metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 15 ml acetonban oldjuk, 10 ml 0,5 n sósavval elegyítjük és az elegyet jól összerázzuk. Jégfürdőn való lehűtés után a kikristályosodó hidrokloridot az 1. példában leírt módon izoláljuk és tisztítjuk. A kapott 5-klór-2-[2-(dietilamino)-etil]-3- -fenil-izoindol-1 -karbonsav-etilészter-hidroklorid 248—250 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 0,20 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 30,0 g (0,1 mól) 5-klór-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilészter és 300 ml dimetilszulfoxid oldatát 66,8 g (0,4 mól) brómecetsav-etilészterrel és 27,6 g (0,2 mól) finoman eldörzsölt káliumkarbonáttal elegyítjük és 17 órán át szobahőmérsékleten intenzíven keverjük. A reakcióelegyet 750 ml jegesvízbe öntjük, a kiváló terméket 50 g nátriumklorid hozzáadása után leszűrjük, vízzel mossuk és metilénkloridban oldjuk. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat éteres és pentános eldörzsöléssel kristályosítjik. A kapott l-(etoxikarbonil)-5-klór-3-fenil-izoindol-2-ecetsav-etilészter 100-101 °C-on olvad. Etanolos átkristályosítás után az olvadáspont 103-104 °C-ra emelkedik. 19,5 g (0,05 mól) l-etoxikarbonil-5-klór-3-fenil-izoindol-2-ecetsav-etilészter és 150 ml etanol szuszpenzióját 60 ml 1,0 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük és 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jégfürdőn 2 órán át állni hagyjuk, majd a kikristályosodó nátriumsót szűrjük, etanollal mossuk majd 400 ml etanol és 250 ml víz elegyében oldjuk. A kapott oldatot keverés közben 40—45 °C-on 160 ml 0,5 n sósavval megsavanyítjuk és 2 órán át jégfürdőn állni hagyjuk. A kiváló savat szűrjük, vízzel mossuk és 750 ml metilénkloridban oldjuk. A vizes réteget elválasztjuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és kb. 200 ml-re bepároljuk. A kikristályosodó színtelen savat szűrjük és kevés metilénkloriddal mossuk. A kapott 1-etoxikarbonil-5 - klór-3-fenil-izoindol-2-ecetsav 217-220 °C-on olvad (bomlás). 10,8 g (0,03 ml) l-etoxikarbonil-5-klór-3-fenil - -izoindol-2-ecetsav és 100 ml tetrahidrofurán oldatát 15— 20 °C-on argon-atmoszférában 72 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán-oldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az átlátszó oldatot 15-20 °C-on 30 ml etanollal elegyítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot metilénkloridban oldjuk és a kapott oldatot előbb 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal majd vízzel mossuk, bepároljuk és az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk. A szilárd nyersterméket 700 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4 :1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az egységes frakciókból 114—116°C-on olvadó 5-klór-2-(2-hidroxietil)-3-fenil-izoindol-l -karbonsav-etilésztert kapunk. Az olvadáspont éter-pentán elegyből történő átkristályosítás után nem változik. 3,4 g (10 millimól) 5-klór-2-(2-hidroxietil)-3-fenil-izoindol-1-karbonsav-etilészter és 3,4 ml (24 millimól) trietilamin 60 ml metilénkloriddal képezett oldatát 15— 20 °C-on 1,6 ml (20 millimól) metánszulfokloriddal cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd kétszeres térfogatú metilénkloriddal hígítjuk. Az oldatot egymás után vízzel, 0,5 n sósavval, 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal végül ismét vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 5-klór-2-/2-[(metilszulfonil)-oxi]-etil/-3-fenil-izoindol-1-karbonsav-etilészter 125-127 °C-on olvad. Metilénklorid-hexán elegyből történő átkristályosítás után az olvadáspont nem emelkedik. 14. példa 0,82 g (2 millimól) 5-klór-2-[(dietilkarbamoil)-metil]-3-fenil-izoindol-l -karbonsav-etilészter és 5 ml tetrahidrofurán oldatát szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 3 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán-oldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 15—20 °C-on 0,8 ml 6 n sósavval elegyítjük, a tetrahidrofuránt normál nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 3 ml víz és 5 ml éter között megosztjuk. Jégfürdőn való lehűtés után a kikristályosodó hidrokloridot az 1. példában leírt módon izoláljuk és tisztítjuk. A kapott 5-klór-2-[2-(dietilamino)-etil]-3-fenil-izoindol-l -karbonsa v-et ilészt er-hidroklorid 248—250 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 0,18 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: .15,0 g (0,05 mól) 5-klór-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilészter és 250 ml hexametilfoszforsavtriamid oldatát nitrogén-atmoszférában 5 °C-on 0,055 mól nátriumhidriddel (2,5 g 55%-os ásvány5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
