173876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a természetben elő nem forduló prosztánsav-származékok előállítására
3 173876 4 előnyösen fém-bórhidriddel redukáljuk, és a kapott végterméket kívánt esetben szabad savvá, illetve fiziológiailag veszélytelen sóvá alakítjuk. A prosztaglandinok a természetben előforduló anyagok egy csoportját képezik, amelyek elkülöníthetők különböző állati szövetekből. A prosztaglandinok az emlősöknél egy sor fiziológiai hatást irányítanak. A természetes prosztaglandinok általában 20 szénatomos alapvázzal rendelkeznek és megkülönböztethetők a ciklopentán gyűrűben levő kettőskötések és a gyűrűhöz kapcsolódó hidroxil-csoportok számától függően. [A prosztaglandinok szerkezetét és hatását M. F. Cuthbert „The Prostaglandins”, Pharmacological and Therapeutic Advances, William Heinemann Medical Books LTD, London (1973) tárgyalja.] A természetben elő nem forduló és farmakológiái hatásukban a természetes prosztánsavtól eltérő prosztánsav-analógok szintézise egyre inkább jelentőséghez jut. A természetben elő nem forduló prosztaglandin-származékok, így például a 9,15-dioxigénezett-prosztánsav- vagy -proszt-13-én-karbonsav-származékok előállítását számos publikáció ismerteti. A 9,15-dihidroxi-proszt-13-én-karbonsav-származékokat ismerteti J. F. Bayli, T. Bogri és R. Deghenglie, Tetrahedron Lett. 465 (1966) és a 3 455 992 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. E vegyületek szintézisének további javítását J. F. Bayli és T. Bogri írja le a Tetrahedron Lett. 1639 (1969) cikkben, az 1 953 232 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban és az 1 097 533 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A 9,15-dioxigénezett prosztánsav- vagy -proszténsav-származékok egyéb szintéziseit ismertetik a következő publikációk: 766 521 számú belga szabadalmi leírás, P. Crabbé és A. Guzman: Tetrahedron Lett. 115 (1972), M. P. L. Caton és munkatársai: Tetrahedron Lett. 773 (1972), C. J. Sih és munkatársai: Tetrahedron Lett. 2435 (1972), F. S. Alvarez és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 94, 7823 (1972), A. F. Kluge és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 94 9256 (1972), N. A. Abraham: Tetrahedron Lett. 451 (1973), és J. F. Bayli és T. Bogri a 3 671 570 számú Amerikai Egyesült Âllamok-beli szabadalmi leírásban. Az E- és az A-sorozatú prosztaglandin-származékokkal szemben a találmány szerinti vegyületeknek az az előnyük, hogy stabilabbak. Nem adnak le könnyen vizet, mint ahogy ezt az E-sorozatú prosztaglandin-származékok teszik [1. E. J. Corey és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 90, 3 245 (1968)], illetve nem izomerizálódnak a B-sorozatú prosztaglandin-származékokká, mint ahogy ezt az A-prosztagl an dinok teszik. U jelentése előnyösen legfeljebb 3 -CH2- csoportot tartalmazó pdimetilénlánc. Az U szubsztituens fentiekben megnevezett jelentései közül előnyösek azok, ahol R3, illetve R4 legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az X, W és V tagok együttesen előnyösen egy adott esetben elágazó, legfeljebb 10 tagból álló láncot képeznek. Amennyiben V fenilén- vagy fenoxigyököt jelent, úgy a molekulához kapcsolódó többi csoport egymáshoz viszonyítva o-, m- vagy p-helyzetű lehet. A II általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyeket az a) eljárásváltozatban alkalmazunk, előállíthatjuk például oly módon, hogy valamely Ha általános képletű vegyületet, ahol R7 és R9 jelentése a II általános képletnél megadott, protonmentes oldószerben valamely bázis jelenlétében valamely Ilb általános képletű halogénkarbonsavészterrel, ahol U, V, W, X és R8 jelentése a II általános képletnél megadott, reagáltatunk. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és 140 °C között inert atmoszférában végezzük. Protonmentes oldószerként előnyösen benzolt, toluolt vagy xilolt használunk. Bázisként célszerűen vízmentes nátriumetilátot vagy kálium-terc-butilátot alkalmazunk. A Ila általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a 766 521 számú belga szabadalmi leírás szerint. A Retro-Dieckmann-féle kondenzációt [a) eljárásváltozat] előnyösen 1-1,5 mól alkoholos alkálialkoholát oldat jelenlétében önmagában ismert módon [lásd 766 521 sz. belga szabadalmi leírás] szobahőmérséklet és legfeljebb 150 °C között 1 — 16 órán át inert gázatmoszférában végezzük. A III általános képletű reakciótermékeket a szokásos feldolgozási módszerek, mint direkt vagy kromatográfiás tisztítás után önmagában ismert módon alkálikusan elszappanosítjuk, dekarboxilezzük és savas éterbontást végzünk (vö. 766 521 sz. belga szabadalmi leírás). A III általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon az alábbiak szerint állítjuk elő [lásd 766 521 számú belga szabadalmi leírást]: A II általános képletű vegyületeket 1—1,5 mól alkálialkoholát vízmentes alkoholos oldatában előnyösen nátriumetilát etilalkoholos oldatában feloldjuk és az oldatot oxigén és nedvesség kizárása mellett 1—16 órán át 20—150 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióidő és a reakcióhőmérséklet az alkalmazott II általános képletű vegyület reakciókészségétől függ, a reakciót 50—90 °C közötti hőmérsékleten végezve általában 2—6 óra után fejezzük be. Adott esetben a reakciót benzolban vagy xilolban végezve és a hőmérsékletet legfeljebb 150 °C-ra emelve fejezzük be. Ezután a re akció oldatot kiméletes körülmények között savanyítjuk, előnyösen több bázisú savak savas sóival, és a szokásos módon feldolgozzuk. A III általános képletű vegyületeket kromatográfiás úton kovasavgélen tisztítjuk. Az la általános képletű vegyületek előállítási eljárásának egyik előnyös kiviteli módja azzal jellemezhető, hogy a nem tisztított III általános képletű vegyületeket valamely bázis vizes-alkoholos oldatával direkt szappanosítjuk, a kapott dikarbonsavat híg savval savanyítjuk, majd a vizes fázisból szerves oldószer segítségével elkülönítjük, ezután benzolban vagy toluolban 1—4 órán át 80-110°C-on való melegítéssel a ß-ketosavak esetén szokásos módon dekarboxilezzük és végül a 15-helyzetű alkohol-csoport védőcsoportját hidrolízis útján lehasítjuk. A hidrolízist szerves sav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
