173853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás daunomicin-származékok előállítására
7 173853 8 Eredmények A találmány szerint előállítható vegyületeket a már ismert vegyületekkel összehasonlítva azt találtuk, hogy a telített daunomicin gyűrű 9-es helyzetében az acil oldalláncban végrehajtott módosítások a biológiai aktivitásban jelentős változásokat idéznek elő. A vizsgált 14-amino-daunomicinek in vitro vizsgálatok során kevésbé aktívnak, de kevésbé toxikusnak is bizonyultak egéren, mint a daunomicin és adriamicin, a találmány szerint előállított vegyületek optimális dózisa 12,5 és 25 mg/kg között van (1 i.p. kezelés naponta a tumor beültetés után), a daunomicin és adriamicin optimális dózisa ezzel szemben 1-5 mg/kg. Az ascites S 180-as egerekben az optimális dózis 100%-os élettartam meghosszabbodást idézett elő egyszeri kezelés után. Hangsúlyozni kell, hogy az új származékokkal az LD 10-nél feltétlenül kisebb dózisokkal jó tumor ellenes hatást lehet elérni. A III. táblázat tanúsága szerint a 14-dietanolamino-daunomicin nem-toxikus dózissal jelentős gátlást idéz elő szolid Sarcoma 180-on a tumor növekedésben. Valamennyi eredmény tehát arra mutat, hogy ha a daunonűcin oldalláncába egy bázikus csoportot viszünk be, a tumor-ellenes aktivitása optimális dózis alkalmazása mellett a daunomicinnel összehasonlítva megnő. A találmány tárgya tehát az I általános képletű vegyületeket tartalmazó tumor-ellenes készítmény előállítása is, oly módon, hogy az I általános képletű hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverjük. Találmányunkat a következő kiviteli példákkal illusztráljuk. 1. példa 14-(N-morfolino)-daunomicin 2 g 14-bróm-daunomicin 70 ml acetonban feloldott szuszpenziójához 2 ml morfolint adunk és az oldatot 50 °C-on 2 óráig állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml vízben oldjuk és 4 X 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 20 ml metanolban feloldjuk és 1 ekvivalens metanolos 0,1 n sósavat adunk hozzá. Dietiléter hozzáadásával 1,6 g 14-(N-morfolino)-daunomicin-mono-hidrokloridot kapunk, E1(2= 1,7 Ej%m = 190 495 nm-nél. 2 2. példa 14-[N-(N’-metil)-piperazino]-daunomicin 4 g 14-bróm-daunomicin hidrobromidból 200 ml acetonban szuszpenziót készítünk és 4 ml N-metilpiperazint adunk hozzá. Az oldatot 4 óráig állni hagyjuk 50 °C-on. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml vízben oldjuk és 4X100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 20 ml metanolban feloldjuk és 1 ekvivalens metanolos 0,1 n sósavat adunk hozzá. Dietiléter hozzáadásával 3 g nyers 14-[N-(N’-metil)-piperazinoj-daunomicín csapódik ki, melyet 100 ml vízben feloldunk. A pH-t nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 7-re állítjuk be, majd kloroformmal extraháljuk. A vizes fázishoz ismét adunk nátriumhidrogénkarbonátot, amíg a pH el nem érte a 8,2-t, ezután ismételten kloroformmal extraháljuk az oldatot. Az egyesített kloroformos kivonatokat csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott maradékot 10 ml metanolban feloldjuk. Az oldathoz 1 ekvivalens 0,1 n metanolos sósavat adunk. Dietiléter hozzáadására 2,0 g 14-[N-(N’-metil)-piperazino]-daunomicin-hidroklorid válik ki, E1>2= 2, Ej\m- 182 495 nm-nél. 3. példa 14-(N-piperidino)-daunomicin Az 1. példában leírt módon járunk el, csak morfolin helyett ekvivalens mennyiségű piperidint használunk és 14-(N-piperidino)-daunomicin-hidroldoridot kapunk, E1>2=1,7, Ej%m=192 495 nm-nél (termelés = 65%). 4. példa 14-(N-pirrolidino)-daunornicm Az 1. példában leírt módszer szerint járunk el, csak morfolin helyett ekvivalens mennyiségű pirrolidint használunk, és 14-(N-pirrolidino)-daunomicin-monohidrokloridot kapunk, E1)2 = 1,72, Ej^m= 202 495 nm-nél (termelés = 66%). 5. példa 14-dietil-amino-daunomicin Az 1. példában leírt módszerrel morfolin helyett ekvivalens mennyiségű dietilamint használva 14-dietil-amino-daunomicin-monohidrokloridot kapunk, E1>2= 1,72, Ej^m= 205 495 nm-nél (termelés = 63%. 6. példa 14-bisz-klóretil-amino-daunomicin Az 1. példában leírt módon járunk el, és morfolin helyett ekvivalens mennyiségű bisz-klóretil-amint használunk és 14-bisz-klóretil-amino-daunomicin-monohidroldoridot kapunk, Ei>2=1,69, Ej^m= 180 495 nm-nél (termelés = 68%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
